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Investigación
Unidad de Investigación en Modelos y Mecanismos
Líneas de investigación
Identificación y caracterización funcional de genes diana de la oncoproteína EWSR1::FLI1 característica de los sarcomas de Ewing
Los sarcomas de Ewing son un tipo de tumores de la infancia y la adolescencia que se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos. La más frecuente de estas alteraciones cromosómicas fusiona el gen EWSR1 con el gen FLI1, dando lugar al factor de transcripción aberrante EWSR1::FLI1. EWSR1::FLI1 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sarcoma de Ewing, ya que regula la expresión de centenares de genes implicados en el proceso tumoral. En nuestro laboratorio combinamos el uso de tecnologías shRNA y CRISPR/Cas9 para generar modelos de enfermedad con las técnicas más avanzadas de análisis genómico y proteómico para identificar los genes implicados en el desarrollo del sarcoma de Ewing. El objetivo final es identificar genes diana que permitan el desarrollo y diseño de terapias dirigidas más eficaces y con menos efectos secundarios.
Unidad del Síndrome de Aceite Tóxico
El Síndrome del Aceite Tóxico (SAT), surgió bruscamente en España en mayo de 1981, asociándose al consumo de un aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% que había sido importado para usos industriales y, desviado con posterioridad al consumo humano previa refinación. Este incidente tuvo lugar en 1981 y para llevar a cabo la investigación de este nuevo síndrome se formó lo que en ese entonces se llamaría “Centro de Investigación del SAT (CISAT)”, años después se incluirían otras Enfermedades Raras (ER) dando lugar al “Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras (CISATER)” y finalmente quedaría integrada la estructura organizativa del actual en el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, plasmada en SCO/3158/2003.
Objetivos
El IIER está encargado de la investigación del SAT, tiene los siguientes objetivos:
1. Desarrollar y promover la investigación clínico-epidemiológica sobre el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT).
2. Desarrollar y coordinar la investigación etiológica y patogénica relacionada con el origen de esta epidemia.
3. Describir la historia natural de la enfermedad conocida como Síndrome del Aceite Tóxico (SAT).
4. Custodiar y promover el registro de muestras biológicas y de aceites.
5. Asesorar a otros Organismos de la Administración, que mantienen competencias en el SAT, en aquellos aspectos relacionados con la evolución. de la enfermedad.
Líneas de Investigación
El objetivo principal de nuestro laboratorio es conocer los mecanismos implicados en la progresión de enfermedades raras y la búsqueda de posibles tratamientos. Para ello desarrollamos modelos animales en Drosophila melanogaster que reproduzcan fielmente las enfermedades humanas. Tras la validación del modelo, llevamos a cabo screenings genéticos o de compuestos aprobados por las agencias del medicamento con el objetivo de encontrar posibles dianas terapéuticas o principios activos que frenen el avance de la enfermedad.
Actualmente participamos en el programa SpainUDP con el fin de generar modelos de los casos no diagnosticados de este programa.
Además, estamos trabajando con modelos de enfermedades neurodegenerativas y tumores cerebrales de células gliales poco frecuentes que son actualmente incurables.
Descripción
Tumores cerebrales (Glioblastomas)
Estudio del efecto neurodegenerativo que causan los glioblastomas. En este proyecto describimos como el desarrollo de un glioblstoma (GB) causa una pérdida de sinapsis, y un declive cognitivo en los pacientes. Estudiamos los mecanismos de transporte vesicular implicados en el crecimiento tumoral y descubrimos el efecto beneficioso de la Brefeldina A como potencial tratamiento para proteger a las células del glioma de los cambios en el transporte vesicular.
Por otro lado, estudiamos las señales que median la comunicación entre GB y neuronas que median la progresión tumoral y la neurodegeneración. Descubrimos que las células de GB emiten unas proyecciones denominadas Tumor microtubes (TM) que facilitan la infiltración del tumor en el cerebro. Como consecuencia las células de GB roban Wg a las neuronas sanas y causa la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal, por otro lado, las células de GB aumentan la señalización de la vía de Wg, lo que facilita la proliferación, la activación de la ruta JNK y la acumulación y secreción de MMP1.
Por último, en nuestro trabajo más reciente en este proyecto describimos como la expresión y secreción desde las células de GB de ImpL2 (Antagonista de la ruta de la insulina), causa una reducción en la señalización de la ruta de la insulina en neuronas, alteraciones mitocondriales y reducción del número de sinapsis. Estos efectos no autónomos del GB sobre la neurona, facilitan el crecimiento del tumor.
Este proyecto novedoso ha puesto de manifiesto la visión del glioblastoma como una enfermedad neurodegenerativa, y ha demostrado que la afectación neuronal juega un papel decisivo en la progresión del tumor, y en los síntomas y la muerte prematura.
Enfermedades raras:
Laminopatías (Lamina C)
En colaboración con el Dr. Ignacio Perez de Castro (IIER-ISCIII) en el desarrollo de modelos animales de laminopatía en Drosophila melanogaster. El gen LMNA en humanos codifica para las laminas A/C, que son unas proteínas de la envoltura nuclear esenciales para el mantenimiento de la integridad del núcleo. Mutaciones en este gen producen un conjunto de enfermedades conocidas como laminopatías, que incluyen varios tipos de distrofia muscular. Se ha identificado una forma mutante en heterocigosis del gen LMNA, causada por la sustitución de un aminoácido, en un paciente con Distrofia muscular Congénita asociada LMNA (L-CMD). Para evaluar si la mutación altera la función de la lamina, realizamos estudios in vivo usando Drosophila melanogaster como modelo. Esta mutación específica de la lamina C de Drosophila ha sido modelada a partir de la encontrada en el paciente y el fenotipo generado se comparó con el que causan otras mutaciones de LMNA, asociadas a la Distrofia Muscular de Emery Dreifuss Autosómica Dominante (AD-EDMD). La expresión de la mutación LamC mutada tiene un efecto dominante en el músculo de larva, produjo semi-letalidad en el estadio pupal y cambios citológicos como defectos en la morfología nuclear, agregación de la lamina C, reducción en el número de núcleos y fallos en la estructura de los sarcómeros. Los otros mutantes presentaron diferencias en el fenotipo, lo que indicó que mutaciones en distintos dominios de la proteína y en diferentes aminoácidos producen fenotipos diferentes.
Uso de compuestos para tratar la laminopatía
Estudios previos in vitro han demostrado que los compuestos que revierten los defectos en la morfología circular causadas por mutaciones en el gen LMNA tienen un efecto beneficioso. Con el objetivo de revertir el fenotipo patológico de las mutaciónes en LamC en Drosophila, estamos evaluando el efecto de diferentes compuestos químicos. El tratamiento revierte parcialmente el fenotipo observado en moscas con la mutación LamC, pero no fue capaz de recuperar la morfología circular del núcleo. Los resultados obtenidos hasta el momento nos muestran el potencial de estos tratamientos como estrategia terapéutica para la Distrofia Muscular Congénita asociada a LMNA.
Uso de terapia génica
Una de las propuestas para tratar a los pacientes con Distrofia Muscular Congénita asociada a LMNA es el uso de terapia génica para sustituir los genes mutados por sus formas no mutadas. Estas estrategias traen implícita la duda de si los fenotipos son reversibles o no. Para determinar la evolución de los músculos una vez restaurada la forma silvestre de la LMNA, hemos diseñado un proyecto en el que induciremos la expresión de formas mutadas de LMNA usando el sistema binario de expresión Gal4/UAS, y a diferentes momentos de la enfermedad revertiremos genéticamente la expresión LMNA mutada. Nos proponemos evaluar el efecto de esta reversión, y determinar si hay un punto de no retorno o, por el contrario, la distrofia muscular es reversible fenotípicamente, y funcionalmente.
Síndrome de Leigh (MIM#250620)
Desde 2020 colaboro con la asociación “Todos con Hugo” para el estudio de la Neurodegeneración por deficiencia en 3-hidroxisobutiril-CoA-hidrolasa. Hugo es el único paciente en España de un total de 12 pacientes en todo el mundo. Esta mutación afecta al metabolismo del aminoácido Valina y causa deterioro neurológico y muscular. Nosotros hemos generado un modelo en Drosophila melanogaster de falta de expresión que produce atrofia muscular, deterioro neurológico y muerte prematura. Este modelo es esencial para realizar un cribado de compuestos supresores y así buscar posibles soluciones.
Repositorio de modelos de Drosophila para enfermedades raras no diagnosticadas
El IIER dispone de una base de datos de casos de pacientes con enfermedades raras no diagnosticadas. Entre los datos disponibles, se han secuenciado las muestras de estos pacientes y se conocen los genes afectados en cada caso y las mutaciones concretas. Dentro de las líneas futuras de mi laboratorio se encuentra la creación de un repositorio de Drosophila que incluya las líneas transgénicas de cada uno de los genes de esta base de datos con el fin de estudiar in vivo el efecto de estas mutaciones, y generar modelos animales para estas enfermedades.
El tejido nervioso y muscular están muy conservados desde Drosophila hasta humanos y representan dos de los tejidos más afectados en las enfermedades raras.
1. cambios heredables causador por estrés en el desarrollo y la progresión de enfermedades. PID2022-139786OB-I00. MICINN. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII). 2024-2026.
2. Estudio in vivo de tumores cerebrales pediátricos en Drosophila. PI22CIII/00062. MICINN. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII). 2023-2025.
3. Cribado de supresores para el Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG) en Drosophila. Fundación Unidos contra el DIPG.
4. Generación de un modelo de Drosophila para mutaciones de HIBCH en el síndrome de Leigh. Fundación “Todos con Hugo”.
5. Estudio in vivo de tumores cerebrales en Drosophila.
Unidad de Investigación en Modelos y Mecanismos
Las principales Líneas de Investigación llevadas a cabo son:
• Generación de modelos celulares, principalmente líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSC), para el diagnóstico y estudio de enfermedades raras.
• Estudio de mecanismos epigenéticos implicados en enfermedades raras
• Desarrollo de perfiles transcripcionales y epigenéticos para el diagnóstico de enfermedades raras en colaboración con el programa de casos sin diagnóstico SpainUDP del ISCIII
PROYECTOS:
Proyecto "Modelos y mecanismos de enfermedades ultrararas con base epigenética". Proyecto PID2021-128087OB-I00 financiado por MCIN /AEI /10.13039/501100011033 / FEDER, UE financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación
Proyecto "Optimización de terapias antisentido en un modelo neuronal de Síndrome de Kleefstra" financiado por la Fundación Inocente, Inocente y la Fundación Kleefstra España
Proyecto "Plaforma ISCIII de Biomodelos y Biobancos" financiado por el ISCIII
Unidad de Epigenética y Regulación Génica
Regulación epigenética de la identidad el músculo estriado y su implicación en enfermedades raras del tipo de las miopatías idiopáticas y problemas de conducción cardiaca, tales como la fibrilación atrial y el bloqueo atrioventricular. Ensayos Funcionales de Nuevas Mutaciones en Enfermos no Diagnosticados
Terapias Farmacológicas
Análisis de las alteraciones del sistema inmune presentes en las enfermedades raras.
- Estudio e identificación de nuevos reguladores de los procesos inflamatorios,
- (Papel de la inflamación y la polarización de los macrófagos en la patogénesis de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID).
- (Establecer modelos animales para el estudio de los mecanismos implicados en las EPIDs. Diseño e identificación de nuevos agentes terapéuticos a partir de productos naturales.
- Diseño y síntesis de nuevos agentes terapéuticos.
- Estudio de los mecanismos de acción.
- Estudios toxicológicos.
- Nuevas formulaciones y liberación selectiva en órganos y tejidos.
Terapia Génica
Las principales líneas de investigación llevadas a cabo por el grupo son:
1. Uso de técnicas de editado génico basadas en el sistema CRISPR/Cas para el tratamiento de enfermedades raras y tumores huérfanos.
2. Estudio integral de la inestabilidad cromosómica y el cáncer mediante el análisis de modelos y la búsqueda de marcadores pronóstico y nuevas estrategias terapéuticas.
En la actualidad centramos nuestros esfuerzos en el estudio de dos enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA y los tumores de ovario de células de la granulosa.
Contamos con la siguiente financiación:
PROYECTO: Estudio del potencial de terapias avanzadas basadas en CRISPR/Cas y células progenitoras mesenquimales para el tratamiento de distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA. ENTIDAD FINANCIADORA: Fundación Andrés Marcio, niños contra la laminopatía. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2019-2024. Cuantía: 150000€.
PROYECTO: Study of the potential of CRISPR/cas Technology for the treatment of cardiac abnormalities associated with LMNA-related congenital muscular distrophy. ENTIDAD FINANCIADORA: Cure CMD. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-2024. Cuantía: $50000.
PROYECTO: Distrofias congénitas asociadas a LMNA. ENTIDAD FINANCIADORA: LCMD-Research Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-24. Cuantía: 29500€.
PROYECTO: Evolución de estrategias terapéuticas basadas en CRISPR/Cas con potencial para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (PI23CIII/00041). ENTIDAD FINANCIADORA: Acción Estratégica en Salud Intramural ISCIII 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-25. Cuantía: 138000€.
PROYECTO: La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas (PID2023-147678OB-I00). ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos Generación de Conocimiento AEI (2023). IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2024-26. Cuantía: 275000€.
El denominado CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas) es un centro asociado del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que tiene carácter de Unidad, para la investigación sobre ese amplio grupo de patologías, la mayoría enfermedades raras.
Dicha Unidad fue creada el 13 de febrero de 2002, tras firmarse un convenio de colaboración entre el ISCIII y la Universidad Complutense de Madrid, a la que se encontraba vinculada la Prof. Martínez-Frías, quien trasladó su grupo de investigación (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas-ECEMC) al ISCIII. En la ORDEN SCO/3158/2003, de 7 de noviembre, por la que se crea el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se especifica que el IIER asume la coordinación técnica con esta Unidad.
El área de estudio desarrollada en la UIAC son las anomalías congénitas, que en su inmensa mayoría son Enfermedades Raras (ER). La particularidad de estas ER es que están presentes desde el momento del nacimiento, lo que implica que las personas afectadas van a tener que enfrentarse desde tan temprana edad a sus consecuencias (muchas de ellas sin posibilidades terapéuticas), que con frecuencia originan una dependencia crónica y una disminución considerable de la calidad de vida, tanto para la persona afectada como para su entorno más cercano. Muchas de ellas, además, incrementan sustancialmente la morbilidad y el riesgo de muerte precoz. Por consiguiente, la investigación sobre este tipo de patologías, que tanto impacto pueden tener sobre la vida de la persona (y su familia), tiene un gran interés dentro del área de las ER.
Para ello, llevamos a cabo una serie de Líneas de Investigación:
1. Investigación sobre los aspectos epidemiológicos (tanto descriptivos como analíticos y clínico-epidemiológicos) de niños recién nacidos con malformaciones y otros defectos congénitos. Investigación para la identificación y caracterización de factores teratogénicos en el ser humano.
2. Identificación de causas ambientales de los defectos congénitos en niños recién nacidos.
3. Investigación sobre los aspectos clínicos, genético-clínicos, dismorfológicos y patogénicos de los defectos congénitos. Investigación citogenética y genético-molecular de niños que nacen con malformaciones y otros defectos congénitos
El objetivo principal es la identificación de las causas de los defectos congénitos (DC) para favorecer la prevención primaria de este importante grupo de enfermedades raras, y que los niños nazcan sanos.
Objetivos específicos:
─ Investigar las causas (genéticas o ambientales) de los DC, en base al registro del ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas).
─ Identificar teratógenos, factores de riesgo y medidas preventivas para estas patologías.
─Traslación de los resultados de investigación a los profesionales que pueden aplicarlos, especialmente para la prevención.
─ Contribuir a la formación (de profesionales sanitarios), información (a la población general) y difusión sobre DC y su prevención.
Proyectos financiados
PROYECTO: EUROCAT Joint Action
IP: H. Dolk, Reino Unido - ML Martínez Frías y Eva Bermejo en el ISCIII
Agencia financiadora: Executive Agency for Health and Consumers. EU Health Programme 2008-2013
Duración (periodo de financiación): 2011-2013
Expediente contrato/proyecto: Ref. 2010 22 04
El área de investigación “Epidemiología de las Enfermedades Raras" del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) forma parte de distintas redes de investigación nacionales e internacionales y participa diversos proyectos de investigación tanto nacionales como europeos o internacionales. Cabe destacar su participación como grupo investigador en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y en la red de Biobancos del ISCIII (BioNER).
Objetivos
Los objetivos del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son los siguientes:
- Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica.
- Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socieconómica de las enfermedades raras dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+I).
- Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras.
- Impulsar y coordinar un banco de material biológico vinculado a las enfermedades raras. Impulsar la investigación relativa a las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud del Sistema Nacional de Salud.
- Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
- Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso.
- Investigar sobre las últimas causas y la patogenia del Síndrome del Aceite Tóxico.
- Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.
Líneas de Investigación Prioritarias
Las principales líneas de investigación del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son:
- Epidemiología general de las Enfermedades Raras: morbilidad y mortalidad, costes sanitarios, carga de enfermedad y calidad de vida.
- Seguimiento de la cohorte de afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT): estado de salud percibido, mortalidad, etc.
Plataformas de Apoyo a la Investigación
Además, este grupo cuenta con las siguientes Plataformas de Apoyo a la Investigación en ER:
- Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RePER) . y gestión del Registro Estatal de Enfermedades Raras (REER) del MSSSI (encomienda del Ministerio al IIER-ISCIII).
- Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER).
Esta área ha desarrollado y coordina Programas de apoyo al diagnóstico como el Programa de Casos de Enfermedades Raras Sin Diagnóstico (SpainUDP) del IIER-ISCIII , en colaboración con su Área de Anomalías Congénitas (CIAC) y Área de Genética Humana (AGH-IIER Majadahonda).
Proyectos financiados
- Servidor interactivo de mortalidad debia a Enfermedades Raras en Europa: Una aproximación basada en SIG y cartografía inteligente. IP: Verónica Alonso Ferrerira. Duración:2024-2016. Referencia:
- Cambios en la carga socio-económica de la epidermolisis bullosa en Europa. IP: Verónica Alonso Ferreira. Duración: 2022-2024. Referencia: AC21CIII_2/00002.
Desarrollo de terapias avanzadas para el tratamiento del sarcoma de Ewing
El tratamiento estandar del sarcoma de Ewing se basa en el uso de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Aunque estos tratamientos son relativamente eficaces para algunos tumores localizados, son totalmente ineficientes en el caso de pacientes con tumores metastásicos o resistentes a los tratamientos convencionales. Como consecuencia de la falta de alternativas terapéuticas eficaces, tres de cada cuatro niños o adolescentes con tumores metastásicos o refractarios morirán por causa de la enfermedad. Es por tanto urgente desarrollar nuevas terapias para dar respuesta a este grupo de pacientes. En nuestro laboratorio estamos trabajando en el desarrollo de terapias disruptivas, que representen un enfoque totalmente novedoso para el tratamiento de esta enfermedad. Nuestra apuesta se basa en el uso de aproximaciones de terapia génica y el uso de vectores virales (principalmente adenovirus) y no virales (principalmente nanopartículas lipídicas) para vehiculizar las terapias a las células tumorales.
Genética Molecular
LINEAS DE INVESTIGACIÓN
• Nuevos modelos de organoides para la Investigación de enfermedades raras y sus aplicaciones biomédicas.
• Mecanismos moleculares del Déficit de alfa-1 antitripsina y su papel em la enfermedad pulmonar y hepática.
• Identificación de genes modificadores en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina. Biomarcadores de susceptibilidad adesarrollar enfermedad hepática o pulmonar.
• Regulación del gen SERPINA1 y su papel en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina.
PROYECTOS
1. Desarrollo de organoides pulmonares alveolares y caracterización de la función pulmonar en modelos de ratón como nuevos modelos in vitro e in vivo para ensayar nuevas terapias. Proyectos de Investigación SEPAR, Proyecto 1538. 01/06/2024-31/12/2026. IP: Beatriz Martinez Delgado. 18.000 euros.
2. Ayudas Atracción de Talento Investigador “César Nombela”. CAM. Carlos Benítez Buelga. Development of an ex vivo pulmonary fibrosis platform for identifying personalized therapies. 2023-T1/SAL-GL-29292. Contrato + Proyecto (178.780 €).
3. Plataforma de Biobancos y Biomodelos para Enfermedades raras y ultra-raras – Unidad BB-IIER. Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en biomedicina y ciencias de la salud. PT-23. PT23CIII/00003. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Instituto de Investigación de Enfermedades Raras). 01/01/2024-31/12/2026. (144.000 €).
4. Identificación de variantes genéticas modificadoras del déficit de alfa-1 antitripsina mediante secuenciación masiva de exomas. Proyectos de Investigación SEPAR, Proyecto 1114. 01/01/2021-31/12/2022. IP: Beatriz Martinez Delgado. 18.000 euros.
5. Organoides de hígado para el estudio del Déficit de Alfa-1 Antitripsina. De las fases iniciales de la enfermedad a una estrategia terapéutica de edición génica. Proyectos de Investigación en Salud. AESI PI20CIII/00015. IP: Beatriz Martínez Delgado. (Instituto de Salud Carlos III). 01/01/2021-31/12/2023. 150.000 €.
6. Plataforma Biobancos y Biomodelos-Organoides del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. PT-20. Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en biomedicina y ciencias de la salud. PT20CIII/00009. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Instituto de Investigación de Enfermedades Raras). 01/01/2021-31/12/2023. 111.000 €.
7. Identificación de factores genéticos modificadores en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina, mecanismos de enfermedad hepática y desarrollo de organoides como modelo de enfermedad. Proyectos de Investigación en Salud. AESI PI17CIII/00042. Instituto de Salud Carlos III. IP: Beatriz Martinez Delgado. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 01/01/2018- 31/12/2020. 112.000 €.
8. Organoid model of liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency. ALTA, Alpha-1 Antitrypsin Laurell's Training Award 2017. Nerea Matamala. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 29/12/2017-29/12/2018. 50.000 €. Coordinador.
9. Implementación de tecnologías basadas en organoides. Biobanco y aplicaciones biomedicas. Desarrollo Tecnológico en Salud. DTS17CIII/00007. Instituto de Salud Carlos III. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 01/01/2018- 31/12/2019. 80.500 €.
Biotecnología Celular
Desarrollo de Terapias Avanzadas como CAR T, virus oncolíticos o Terapias Celulares Investigación en Cáncer Infantil. Esta línea pone su principal foco en el desarrollo de inmunoterapias, aunque también estudiamos el desarrollo y evolución de los tumores sólidos, especialmente sarcomas infantiles. Desarrollo de Terapias Celulares en Enfermedades Raras. Esta línea se basa, principalmente, en la utilización de células progenitoras mesenquimales como tratamientos en patologías de base inmune o regeneración de tejidos mesodérmicos.
Publicaciones destacadas
Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes. Am J Hum Genet. 2015 Jul 2;97(1):99-110
Marchegiani S, Davis T, Tessadori F, van Haaften G, Brancati F, Hoischen A, Huang H, Valkanas E, Pusey B, Schanze D, Venselaar H, Vulto-van Silfhout AT, Wolfe LA, Tifft CJ, Zerfas PM, Zambruno G, Kariminejad A, Sabbagh-Kermani F, Lee J, Tsokos MG, Lee CC, Ferraz V, da Silva EM, Stevens CA, Roche N, Bartsch O, Farndon P, Bermejo-Sanchez E, Brooks BP, Maduro V, Dallapiccola B, Ramos FJ, Chung HY, Le Caignec C, Martins F, Jacyk WK, Mazzanti L, Brunner HG, Bakkers J, Lin S, Malicdan MC, Boerkoel CF, Gahl WA, de Vries BB, van Haelst MM, Zenker M, Markello TC.
PUBMED DOIImproving the informed consent process in international collaborative rare disease research: effective consent for effective research. Eur J Hum Genet. 2016 Aug;24(9):1248-54.
Gainotti S, Turner C, Woods S, Kole A, McCormack P, Lochmüller H, Riess O, Straub V, Posada M, Taruscio D, Mascalzoni D.
PUBMED DOIThe TREAT-NMD DMD Global Database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum Mutat. 2015 Apr;36(4):395-402.
Bladen CL, Salgado D, Monges S, Foncuberta ME, Kekou K, Kosma K, Dawkins H, Lamont L, Roy AJ, Chamova T, Guergueltcheva V, Chan S, Korngut L, Campbell C, Dai Y, Wang J, Barišić N, Brabec P, Lahdetie J, Walter MC, Schreiber-Katz O, Karcagi V, Garami M, Viswanathan V, Bayat F, Buccella F, Kimura E, Koeks Z, van den Bergen JC, Rodrigues M, Roxburgh R, Lusakowska A, Kostera-Pruszczyk A, Zimowski J, Santos R, Neagu E, Artemieva S, Rasic VM, Vojinovic D, Posada M, Bloetzer C, Jeannet PY, Joncourt F, Díaz-Manera J, Gallardo E, Karaduman AA, Topaloğlu H, El Sherif R, Stringer A, Shatillo AV, Martin AS, Peay HL, Bellgard MI, Kirschner J, Flanigan KM, Straub V, Bushby K, Verschuuren J, Aartsma-Rus A, Béroud C, Lochmüller H.
PUBMED DOIThe EuroBioBank Network: 10 years of hands-on experience of collaborative, transnational biobanking for rare diseases. Eur J Hum Genet. 2015 Sep;23(9):1116-23
Mora M, Angelini C, Bignami F, Bodin AM, Crimi M, Di Donato JH, Felice A, Jaeger C, Karcagi V, LeCam Y, Lynn S, Meznaric M, Moggio M, Monaco L, Politano L, de la Paz MP, Saker S, Schneiderat P, Ensini M, Garavaglia B, Gurwitz D, Johnson D, Muntoni F, Puymirat J, Reza M, Voit T, Baldo C, Bricarelli FD, Goldwurm S, Merla G, Pegoraro E, Renieri A, Zatloukal K, Filocamo M, Lochmüller H.
PUBMED DOIDelineation of the clinically recognizable 17q22 contiguous gene deletion syndrome in a patient carrying the smallest microdeletion known to date. Am J Med Genet A. 2015 Sep;167A(9):2034-41
Martínez-Fernández ML, Fernández-Toral J, Llano-Rivas I, Bermejo-Sánchez E, MacDonald A, Martínez-Frías ML.
PUBMED DOIDeletion 1q43-44 in a patient with clinical diagnosis of Warburg-Micro syndrome. Am J Med Genet A. 2015 Jun;167(6):1243-51
Arroyo-Carrera I, de Zaldívar Tristancho MS, Bermejo-Sánchez E, Martínez-Fernández ML, López-Lafuente A, MacDonald A, Zúñiga Á, Luis Gómez-Skarmeta J, Luisa Martínez-Frías M.
PUBMED DOIEuropean recommendations for primary prevention of congenital anomalies: a joined effort of EUROCAT and EUROPLAN projects to facilitate inclusion of this topic in the National Rare Disease Plans. Public Health Genomics. 2014;17(2):115-23
Taruscio D, Arriola L, Baldi F, Barisic I, Bermejo-Sánchez E, Bianchi F, Calzolari E, Carbone P, Curran R, Garne E, Gatt M, Latos-Bieleńska A, Khoshnood B, Irgens L, Mantovani A, Martínez-Frías ML, Neville A, Rißmann A, Ruggeri S, Wellesley D, Dolk H.
PUBMED DOIPhocomelia: a worldwide descriptive epidemiologic study in a large series of cases from the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research, and overview of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Nov 15;157C(4):305-20
Bermejo-Sánchez E, Cuevas L, Amar E, Bianca S, Bianchi F, Botto LD, Canfield MA, Castilla EE, Clementi M, Cocchi G, Landau D, Leoncini E, Li Z, Lowry RB, Mastroiacovo P, Mutchinick OM, Rissmann A, Ritvanen A, Scarano G, Siffel C, Szabova E, Martínez-Frías ML.
PUBMED DOI-
Mª de los Ángeles Fernández Guijarro
Secretaria SITTE y SITE
ORCID code:
UNIDAD DE INVESTIGACIÓN DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS
-
Mercedes Rodríguez Adrada
Secretaria
ORCID code:
UNIDAD DE INVESTIGACIÓN DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS
-
Eduardo Martínez Fernández
Gerente
ORCID code:
UNIDAD DE INVESTIGACIÓN DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS
-
Javier García Castro
IP, E. Profesor de Investigación (A1)
ORCID code: https://orcid.org/0000-0001-7604-1640
BIOTECNOLOGÍA CELULAR
-
Miguel Ángel Rodriguez Milla
E. Científico Titular de OPIs (A3)
ORCID code: https://orcid.org/0000-0002-2640-5888
BIOTECNOLOGÍA CELULAR
-
Isabel María Cubillo Moreno
Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico
ORCID code:
BIOTECNOLOGÍA CELULAR
-
Laura Hidalgo Lumbreras
Investigadora Postdoctoral, Grupo M3
ORCID code:
BIOTECNOLOGÍA CELULAR
-
Patricia García Rodríguez
Investigador Predoctoral
ORCID code:
BIOTECNOLOGÍA CELULAR
-
Beatriz Somovilla Crespo
Investigadora
ORCID code:
-
Déborah Gómez-Domínguez
Investigadora postdoctoral
ORCID code:
-
Sandra Amarilla-Quintana
Investigadora pre-doctoral, (convenio ISCIII-CIOCC)
ORCID code:
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Mario Santafé
Estudiante de doctorado
ORCID code:
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Silvia Méndez
Estudiante de doctorado
ORCID code:
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Iván Hernández-Martínez
Estudiante de doctorado
ORCID code:
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Red Clínica del ECEMC
Para consultar la lista de sus miembros, pulse en +
ORCID code:
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Verónica Alonso Ferreira
E. Investigadores Científicos de OPIs (A2). Jefa del Área de Epidemiología.
ORCID code: https://orcid.org/0000-0002-8560-1336
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
SÍNDROME DEL ACEITE TÓXICO
CIBERER
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Mª Luisa Martínez-Fernández
Investigadora contratada (Técnico Superior de Actividades Técnicas y Profesionales) CIBERER
ORCID code:
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Lourdes Cuevas Catalina
Investigadora (Técnico Superior de Actividades Técnicas y Profesionales)
ORCID code:
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Paloma Fernández Martín
Responsable de la sección de Teratología Clínica
ORCID code:
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Regla García Benítez
Titulada Superior de Actividades Técnicas y Profesionales
ORCID code:
List of staff
Información adicional
Las líneas de investigación desarrolladas se engloban en 4 áreas temáticas:
- Epidemiología de los defectos congénitos
- Genética clínica
- Citogenética y genética molecular
- Teratología clínica
Proyectos/convenios más recientes:
- "Análisis clínico-epidemiológico del Registro de IVEs por defectos congénitos del ECEMC". Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación). Expte: TPY 028/09 (Programa de Ayudas de Investigación a Grupos Emergentes). IP: Eva Bermejo Sánchez. 2009-2011.
- "Very Rare Defects Project" (Subprojects on: Acardia, Amelia, Cyclopia, Cloacal Exstrophy, Bladder Exstrophy, Phocomelia, Conjoined twins, and Sirenomelia). Entidad financiadora: International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR). IP de los subproyectos sobre Amelia y Focomelia: Eva Bermejo-Sánchez. (IP Cyclopia: I.M. Orioli, Brasil; IP Cloacal Exstrophy: M. Feldkamp, EE.UU; IP Bladder Exstrophy: C. Siffel, EE.UU.; IP Conjoined Twins: O. Mutchinick, Méjico; IP Sirenomelia: I.M. Orioli, Brasil). 2010-2011.
- "EUROCAT Joint Action" (Ref: 2010 22 04). Entidad financiadora: Executive Agency for Health and Consumers. EU Health Programme 2008-2013. IP: H. Dolk, Reino Unido. 2011-2013.
- "Investigación sobre los aspectos clínicos y etiológicos de las fisuras cráneo-faciales atípicas congénitas (FCFAC)". Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III (Convocatoria de Ayudas de Proyectos de Investigación en Salud, de la Acción Estratégica de Salud. Expte: PI12/00759. IP: Eva Bermejo Sánchez. 2013-2016.
- "Collaborative project on the frequency of hypospadias". Entidad financiadora: International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR). IPs: A.J. Agopian (EE.UU.) y N. Nassar (Australia). 2015-2017.
- "Collaborative projects on the mortality/survival of selected non-cardiac defects" (varios subproyectos). Entidad financiadora: International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR). Varios IPs. 2016-2018.
- "ICBDSR-Global Epidemiology of Gastroschisis Project". Entidad financiadora: International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR). Varios IPs. 2016-2018.
- Convenios anuales ISCIII-ASEREMAC para "Investigación epidemiológica y causal de los defectos congénitos". Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III. IP hasta 2016: M.L. Martínez-Frías. Investigador responsable en 2017: Eva Bermejo-Sánchez.
PROYECTO: Spanish Rare Disease Registries Research Network (Spain-RDR). ENTIDAD FINANCIADORA: International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) - FIS. Desde: 2011 Hasta 2015; Importe: 397.600€. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Manuel Posada de la Paz.
PROYECTO: RD-CONNECT: An integrated platform connecting registries, biobanks and clinical bioinformatics for Rare Diseases research. ENTIDAD FINANCIADORA: UE, 7º Programa Marco. Desde: 2012 Hasta 2018; Importe: 397.410€. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Hanns Lochmüller en Europa y Manuel Posada de la Paz en España.
PROYECTO: RD-CONNECT: Epidemiología de las Enfermedades Raras. ENTIDAD FINANCIADORA: ISCIII intramural. Desde: 2012 Hasta 2014; Importe: 63.104€. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Verónica Alonso.
PROYECTO: RARE-Bestpractices-Platform for sharing best practices for management of rare diseases. ENTIDAD FINANCIADORA: UE, 7º Programa Marco. Desde: 2013 Hasta 2016; Importe: 60.000€. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Domenica Taruscio en Europa y Manuel Posada de la Paz en España.
PROYECTO: Social-economic burden and health-related quality of life in patients with Systemic Lupus Erythematosus. ENTIDAD FINANCIADORA: FIS (AES). Desde: 2014 Hasta 2016; Importe: 15.981€. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Renata Linertova.
PROYECTO: Mortalidad atribuible a enfermedades raras en España, 1981-2010. Sistema de información interactivo de la variabilidad temporal y geográfica. ENTIDAD FINANCIADORA: FIS (AESI). Desde: 2015 Hasta 2017; Importe: 30.705 €. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Verónica Alonso.
DIRECCIÓN DE TESIS DOCTORALES (últimos cinco años)
TESIS: Regulación del gen SERPINA1 y desarrollo de un modelo de enfermedad en el Déficit de Alfa-1-Antitripsina. Entidad de realización: Universidad Autónoma de Madrid. Alumno/a: Gema Gomez Mariano. Fecha de defensa: en desarrollo.
TESIS: Identificación de microRNAs asociados a los distintos subtipos moleculares de cáncer de mama, y su papel como biomarcadores. Entidad de realización: Universidad Autónoma de Madrid. Alumno/a: Nerea Matamala. Fecha de defensa: 27/05/2015.
TESIS: Role of microRNAs in hereditary breast cancer. Entidad de realización: Universidad Autónoma de Madrid. Alumno/a: Miljana Tanic. Fecha de defensa: 15/10/2012.
PARTICIPACIÓN EN COMITÉS
Miembro del Comité Asesor del REDAAT, Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 Antitrypsina (Desde Septiembre 2012).
Miembro del Comité Asesor de FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras (Desde Mayo 2017).
DIRECCIÓN DE TRABAJOS DE INVESTIGACIÓN
Tesis doctorales
- Cristina Aguirre-Portolés (2012). Relevancia funcional de Tpx2 en mamíferos.
- Gonzalo Fernández-Miranda (2009). Modeling Aurora B function and regulation.
Trabajos de fin de Máster
- Laura Barba Moreno (2013). Study of the possible role of TPX2 protein in the cytoplasm-nucleus transport regulation.
- Marina García Sánchez (2011). Papel de Aurora A en la poliadenilación durante la recuperación del daño al DNA.
Trabajos de fin de grado
- Belén Veldhuizen (2016). Hacia la edición génica de la mutación R249W en el gen LMNA, causante de laminopatía.
- Aida Contreras (2016). Estudio de una nueva línea celular de cáncer renal humano.
- Beatriz Vivar (2016). Generación de un modelo celular de Distrofia Muscular Congénita mediante el editado génico con CRIPSR/Cas.
- Adriana Segovia (2014-2015). El posible papel de TPX2 en el transporte intracelular.
- Laura García (2014). Cellular and Molecular Biology Practices.
- Iván Nombela (2012-2013). Cellular and Molecular Biology Practices.
- Laura Bel Borja (2011). Análisis del papel de Aurora A en la regulación de la poliadenilación.
- Jorge Oller Pedrosa (2010). Funciones esenciales de Aurora quinasa A.
- María Fernández García (2009). El papel de los microRNAs en la regulación del ciclo celular.
- Francisco Fernández Sáez (2007). Sumoilación de las quinasas Aurora. Implicación en el proceso de transformación celular.
- Cristina Aguirre-Portolés (2006). Estudio del papel de la sumoilación en la función de la proteína quinasa Aurora A.
PATENTES:
Makers: María José Bueno 1,2, Ignacio Pérez de Castro 1, José Fernández-Piqueras 2,Marcos Malumbres 1
1 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO); 2 Universidad Autónoma de Madrid
Title: "Uso del Microrna-203 y de Sistemas de Expresión del mismo para fabricar medicamentos contra el cáncer" (Uses of the miRNA203 and its expression systems in the generation of antitumoral drugs).
Identification number (Spain): P200800739. Priority Country: SPAIN.Owner's Institution: Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III.
En estrecha relación con la actividad de investigación del grupo, se prestan los siguientes Servicios científico-técnicos:
- Vigilancia epidemiológica de las anomalías congénitas en España: Esta incluye el estudio de las distintas distribuciones de frecuencia a lo largo del tiempo, la distribución geográfica, tanto por Comunidades Autónomas como por hospitales participantes en el Estudio, y la distribución combinada en el tiempo y en el espacio. Dado que la metodología es uniforme en todos los centros participantes, se pueden efectuar comparaciones entre los distintos centros y áreas geográficas. La vigilancia epidemiológica se lleva a cabo en el ECEMC teniendo en cuenta también los aspectos clínicos, por lo que se estudia la evolución y la distribución geográfica de la frecuencia de las distintas formas de presentación clínica de los defectos congénitos. El hecho de que en el ECEMC se recojan datos sobre más de 300 variables para cada niño registrado facilita la interpretación de los resultados de la vigilancia epidemiológica y su correlación.
- Vigilancia epidemiológica de las anomalías congénitas en Europa: Mediante la participación en EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) (http://www.eurocat-network.eu/ ). El ECEMC participa en esta red europea con datos desde 1980.
- Vigilancia epidemiológica de las anomalías congénitas a nivel mundial: Mediante la participación en el ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) (http://www.icbdsr.org/ ), red mundial de la que el ECEMC es miembro de pleno derecho desde 1979.
- Farmacovigilancia: de manera sistemática se realiza la vigilancia epidemiológica del consumo de medicamentos por la mujer embarazada en nuestro país, con objeto de analizar variaciones temporo-espaciales (que permitan inferir su posible relación con los defectos congénitos) y detectar los nuevos medicamentos que se van incorporando en el mercado español y que son utilizados por mujeres embarazadas. El grupo participa además en la red europea ENTIS (European Network of Teratology Information Services) (http://www.entis-org.com/).
- Valoración dismorfológica, clínico-genética y teratológica con fines diagnósticos, de los pacientes del entorno ECEMC.
- Estudio citogenético de alta resolución: Se realiza el cariotipo de alta resolución (550-850 bandas) a todos los niños con dos o más defectos congénitos incluidos en el registro del ECEMC, con el objetivo de diagnosticar la alteración cromosómica, si la hubiera, causante de dichos defectos congénitos. Se utilizan además técnicas moleculares complementarias como el FISH o la amplificación específica de secuencias de ADN para la detección de alteraciones cromosómicas aún más finas. Estas técnicas permiten caracterizar distintas regiones específicas de los cromosomas, tales como las regiones subteloméricas, centroméricas y aquellas relacionadas con determinados síndromes de microdeleción. La experiencia del grupo del ECEMC a este respecto es muy amplia.
- FISH (Hibridación in situ con fluorescencia)
- MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
- QF-PCR (Quantitative Fluorescent Polimerase Chain Reaction)
- Cultivo de sangre o tejidos
- Extracción de ADN a partir de sangre, tejidos y saliva
- Array-CGH (servicio externalizado)
- Formación: Con periodicidad anual, el grupo de investigación del ECEMC organiza la Reunión Anual del ECEMC, y el Curso de Actualización sobre la Investigación de los Defectos Congénitos. Ambos eventos formativos son acreditados cada año por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid. Tanto la Reunión como el Curso, contribuyen a la formación continuada de los médicos que participan en la red del ECEMC, en relación con los últimos avances para facilitar la traslación de los mismos y enfocarlos hacia la prevención.
Además, los investigadores de la Unidad de Investigación sobre Anomalías Congénitas participan en múltiples actividades de formación, reglada y no reglada, con ese mismo fin de propiciar la prevención de defectos congénitos.
Asimismo, se atienden las consultas recibidas en los Servicios de Información Telefónica sobre Teratógenos:
- Servicio de Información Telefónica para la Embarazada (SITE).
Teléfono: 91 822 2436 (para la población general).
Horario de consultas: 9 a 15 horas (lunes a viernes)
La información que se ofrece en el SITE está especialmente dirigida a:
- Las mujeres embarazadas y sus parejas.
- Las parejas que planean una gestación.
- Los padres que han tenido previamente un hijo (o un embarazo) con algún defecto congénito.
En este servicio se puede consultar sobre el riesgo para defectos congénitos que puede implicar la exposición a cualquier agente ambiental u otros aspectos que les puedan preocupar a ese respecto (tales como: edades de los padres, tabaco, alcohol, drogas, exposiciones laborales maternas o paternas, contacto con animales domésticos, etc). Para problemas médicos o tratamientos, la consulta debe realizarla el profesional encargado del cuidado de la paciente.
En cada llamada, además de la información sobre el factor o factores por los que se haya consultado, se ofrece información general sobre medidas preventivas para defectos congénitos, que se envía por correo a todas aquellas personas que lo deseen.
- Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE).
Teléfono: 91 822 2435 (para profesionales sanitarios).
Horario de consultas: 9 a 15 horas (lunes a viernes)
Este servicio tiene una finalidad equivalente a la del SITE, pero está dirigido a profesionales sanitarios, y todas las consultas sobre problemas médicos o tratamientos deben ser canalizadas a través del mismo.
El IIER cuenta con dos áreas principales: La de Genética Humana y la de Epidemiología. Además tiene como misión coordinar sus acciones con la Unidad de Investigación en Anomalías Congénitas. También cuenta con una serie de servicios transversales, dependiendo directamente de la dirección del IIER, entre los que se encuentran el Registro y el Biobanco de Enfermedades Raras, el Servicio de diagnóstico Genético, la unidad de información y el programa de casos sin diagnóstico. La Orden Ministerial de creación del IIER también contempla como un hecho diferenciado la asunción de los objetivos de la Unidad de Investigación del Síndrome del Aceite Tóxico (UISAT), dependiendo del área de epidemiología. El Director del IIER es a su vez Jefe del grupo U-758 del CIBERER.
Plan de acción en Investigación:
Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica. Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socioeconómica sobre las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+i) y en estrecha colaboración con los servicios del Sistema Nacional de Salud. Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras. Impulsar y coordinar un biobanco de material biológico vinculado a las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo.
Plan de acción en el Marco técnico-asistencial:
Identificar las unidades clínicas de referencia en el ámbito de las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas. Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Informar sobre la pertinencia científica, técnica y ética de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos o con otros medicamentos o dispositivos, cuando se trate de ampliar su indicación de uso para enfermedades raras, sin perjuicio de las competencias de otros órganos de la Administración sanitaria. Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso. Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.Plan de acción para la Docencia
Desarrollo de actividades docentes mediante cursos generales o específicos en el ámbito de las enfermedades raras y del síndrome del aceite tóxico, en colaboración con las Comunidades Autónomas, y los organismos docentes, profesionales y científicos.Plan de acción para la Información
Desarrollar un sistema de información especializado en enfermedades raras, recursos y actividades, que alcance a todos los profesionales de las áreas sanitariasEl IIER desarrolla sus actividades dentro de las siguientes líneas estratégicas:
1) Estabilización de las plataformas dirigidas a impulsar la investigación en enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo.
El IIER mantiene las siguientes plataformas:
Registro de los Trastornos del Espectro del Autismo (RETEA). Registro de afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT). Sistema de información que permite el seguimiento de la cohorte del SAT desde 1981.
El IIER participa en las siguientes acciones:
European Joint Programme rare Diseases (EJP RD). European Network of DNA, Cells and Tissues Bank of Rare Diseases (EuroBioBank). Socio fundador desde 2002 An integrated platform connecting databases, registries, biobanks and clinical bioinformatics for rare disease research (RD-CONNECT). A platform for sharing best practices for the management of rare diseases (Rare-Bestpractices ). Autism Spectrum Disorders in the European Union (ASDEU). Undiagnosed Diseases Network International (UDNI). European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT).2) Fomento del Diagnóstico de las Enfermedades Raras. Las actividades del IIER en este campo se centran en:
Programa de casos de enfermedades raras sin diagnóstico – SpainUDP. En colaboración con el SIO (Servicio de Información y Orientación) de FEDER, la red internacional de casos sin diagnóstico de enfermedades raras (UDNI), así como con un convenio de colaboración con el Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Servicio de Diagnóstico Genético. Que da respuesta a los siguientes objetivos: 1) consolidar los servicios en los que el IIER es ya referencia a nivel nacional (déficit alfa-1-antitripsina, retinoblastoma, sarcomas); 2) genotipar las colecciones de interés estratégico del Biobanco Nacional de Enfermedades Raras BioNER; 3) implementar tecnologías de secuenciación masiva para apoyar la investigación traslacional.3) Investigación Básica y Traslacional (ver grupos de investigación). En este caso las actividades están orientadas al desarrollo de las diferentes etapas destinadas al descubrimiento de nuevas terapias y nuevos biomarcadores, mediante:
La caracterización molecular de las Enfermedades Raras. Los grupos de investigación trabajan en descifrar los mecanismos subyacentes a las enfermedades raras. Desarrollo de modelos pre-clínicos en Enfermedades Raras. Como paso previo a una potencial futura aplicación clínica, se desarrollan modelos celulares y animales donde llevar a cabo el estudio de nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos huérfanos, así como el uso de terapias génicas y celulares de última generación. Aplicación clínica de nuevas terapias. El IIER trabaja en establecer sinergias con las unidades clínicas de los hospitales, de tal forma que todos los estudios moleculares y preclínicos confluyan en la aplicación clínica real de estos tratamientos a través de ensayos clínicos o usos compasivos, autorizados por la AEMPS.4) Servicio de Información y difusión de las enfermedades raras y de las actividades del IIER. Con este servicio se provee a los pacientes, profesionales clínicos, investigadores y la sociedad en general de información contrastada y relevante sobre las enfermedades raras.
Las actividades del IIER se ven potenciadas gracias a su participación en las siguientes organizaciones internacionales:
Plan de acción en Investigación:
- Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica.
- Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socieconómica sobre las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+i) y en estrecha colaboración con los servicios de salud y el Sistema Nacional de Salud.
- Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras.
- Impulsar y coordinar un biobanco de material biológico vinculado a las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo.
Plan de acción en el Marco técnico-asistencial:
- Identificar las unidades clínicas de referencia en el ámbito de las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas.
- Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
- Informar sobre la pertinencia científica, técnica y ética de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos o con otros medicamentos o dispositivos, cuando se trate de ampliar su indicación de uso para enfermedades raras, sin perjuicio de las competencias de otros órganos de la Administración sanitaria.
- Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso.
- Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.
Plan de acción para la Docencia
- Desarrollo de actividades docentes mediante cursos generales o específicos en el ámbito de las enfermedades raras y del síndrome del aceite tóxico, en colaboración con las Comunidades Autónomas, y los organismos docentes, profesionales y científicos.
Plan de acción para la Información
- Desarrollar un sistema de información especializado en enfermedades raras, recursos y actividades, que alcance a todos los profesionales de las áreas sanitarias
Para acceder a los Recursos del IIER pulse aquí
El Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), forma parte de la estructura del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), dependiendo de la Subdirección General de Servicios Aplicados, Formación e Investigación. Colabora con el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social (MSCBS) en el desarrollo del Registro Estatal de Enfermedades Raras y en la Estrategia Nacional para estas enfermedades.
El IIER colabora a nivel internacional con el Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC), la Red Internacional de Enfermedades Raras no diagnosticadas (UDNI), Coordina la Red Europea de Biobancos de Enfermedades Raras (EuroBioBank) y participa en el Programa Conjunto Europeo sobre Enfermedaddes Raras (EJP RD). 
El IIER se une a los dos acontencimientos más relevantes de las enfermedades raras, el "Día Mundial de las Enfermedades Raras" y el "Día Mundial de los Casos sin Diagnóstico". Ver decálogo de las Enfermedades Raras sin Diagnóstico. Visitar la página oficial del IIER sobre el Programa de Casos sin Diagnóstico - SpainUDP.
La Historia del IIER ha seguido una trayectoria marcada por la evolución de las políticas y estrategias en el marco de la Comisión Europea.
En la Unidad de TERAPIA GÉNICA nuestro principal objetivo es descubrir los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión de enfermedades raras y encontrar nuevas estrategias terapéuticas para luchar contra ellas.
Para desarrollar nuestra actividad nos valemos de modelos experimentales celulares y animales y exploramos terapias avanzadas basadas en editado génico y en el uso de células progenitoras mesenquimales.
Más información sobre nuestro grupo en: http://perezdecastrolab.es/
Nuestro grupo está centrado en la investigación del Déficit de Alfa-1 antitripsina. Estudiamos esta enfermedad desde diferentes puntos de vista: desde el diagnóstico genético, regulación génica, mecanismos moleculares y fisiopatología de la enfermedad hasta la investigación de nuevas terapias.
Parte del interés se centra en la identificación de variantes comunes y raras en el gen causante de la enfermedad, SERPINA1, y otros genes relacionados. Además de las variantes más frecuentes (S y Z) y otras variantes raras ya conocidas (Malton, Mattawa, Procida, Lowel, Herleen, I, F), nuestro grupo ha contribuido a la descripción y caracterización de más de diez nuevas variantes causantes de la enfermedad, incluyendo un nuevo alelo nulo (QOmadrid). Por otro lado tenemos un gran interés en investigar los mecanismos que regulan la transcripción del gen SERPINA1, así como la caracterización de transcritos alternativos y sus variaciones específicas de tejido y la regulación de la expresión génica mediada por miRNAs.
Además estamos desarrollando un modelo celular en 3D de la enfermedad hepática en el DAAT, basado en organoides de hígado.
Esta área está ubicada en el campus de Chamartín e incluye cuatro unidades de investigación: anomalías congénitas, epidemiología de las enfermedades raras, epidemiología de los trastornos del espectro autista y la unidad del síndrome del aceite tóxico. Además, mantiene el Registro de Pacientes de Enfermedades Raras y el Biobanco Nacional de Enfermedades Raras.
Este Área de Epidemiología está formado por las unidades:
El denominado CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas) es un centro asociado del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que tiene carácter de Unidad, para la investigación sobre ese amplio grupo de patologías, la mayoría enfermedades raras.
Dicha Unidad fue creada el 13 de febrero de 2002, tras firmarse un convenio de colaboración entre el ISCIII y la Universidad Complutense de Madrid, a la que se encontraba vinculada la Prof. Martínez-Frías, quien trasladó su grupo de investigación (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas-ECEMC) al ISCIII. En la ORDEN SCO/3158/2003, de 7 de noviembre, por la que se crea el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se especifica que el IIER asume la coordinación técnica con esta Unidad.
El área de estudio desarrollada en la UIAC son las anomalías congénitas, que en su inmensa mayoría son Enfermedades Raras (ER). La particularidad de estas ER es que están presentes desde el momento del nacimiento, lo que implica que las personas afectadas van a tener que enfrentarse desde tan temprana edad a sus consecuencias (muchas de ellas sin posibilidades terapéuticas), que con frecuencia originan una dependencia crónica y una disminución considerable de la calidad de vida, tanto para la persona afectada como para su entorno más cercano. Muchas de ellas, además, incrementan sustancialmente la morbilidad y el riesgo de muerte precoz. Por consiguiente, la investigación sobre este tipo de patologías, que tanto impacto pueden tener sobre la vida de la persona (y su familia), tiene un gran interés dentro del área de las ER.
| Grupo Coordinador del ECEMC, con sede en el ISCIII |
| Grupo Periférico del ECEMC: Más de 400 médicos de toda España |
a) El Grupo Periférico del ECEMC (o Red Clínica del ECEMC), constituido por más de 400 médicos (fundamentalmente pediatras, y algunos obstetras y anatomopatólogos). Este grupo es responsable de la detección de casos y controles, y la recogida de la información incluida en protocolos comunes.
b) El Grupo Coordinador del ECEMC, que desde 2002 desarrolla su actividad en el ISCIII, está constituido por biólogos, médicos y especialistas en Estadística e Informática, y personal auxiliar. El Grupo Coordinador, a través de sus tres secciones (Epidemiología y Genética Clínica, Citogenética de Alta Resolución y Molecular, y Teratología Clínica), lleva a cabo el procesamiento de toda la información, su adecuado almacenamiento, tanto físico como en soporte informático, realiza los estudios genéticos y efectúa una valoración de toda la información disponible sobre cada caso, con el fin de llegar a un diagnóstico etiológico (genético o ambiental), para disponer así de una base de datos altamente estructurada para la investigación.
Los protocolos propios del ECEMC incluyen, además de los datos clínicos, más de 300 datos por cada niño (sea caso o control), referentes a la historia obstétrica y familiar, enfermedades agudas y crónicas maternas, enfermedades y tratamientos crónicos paternos, exposición prenatal a medicamentos y otros productos químicos, a factores físicos, exposiciones ocupacionales y otras ocurridas durante el embarazo, así como datos demográficos. Todos los ficheros del ECEMC están declarados en la Agencia de Protección de Datos, y el ECEMC cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Investigación del Instituto de Salud Carlos III, considerando que cumple los requisitos éticos y legales exigibles en las investigaciones sobre seres humanos, muestras humanas o datos humanos.
El Grupo Periférico del ECEMC y el Grupo Coordinador constituyen desde 1976 una "red temática de investigación cooperativa, multidisciplinar y traslacional" sobre los defectos congénitos, que permite un abordaje global de la investigación de este gran grupo de ER. La estrecha y permanente colaboración con los pediatras que participan en el registro favorece la inmediata traslación de los resultados que puedan ser aplicables en la práctica clínica, y que son atribuibles a todo el grupo.
Además del registro de recién nacidos con defectos congénitos, el ECEMC, basado en su experiencia, dispone también, desde 1991, de dos servicios de información sobre teratógenos, uno dirigido a los profesionales médicos (SITTE-Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos) y otro para la población general (SITE-Servicio de Información Telefónica para la Embarazada), en los que un grupo de especialistas, con la colaboración de los investigadores del ECEMC, realiza una valoración individualizada de las exposiciones por las que se consulta en cada caso. A través de ambos servicios se atienden alrededor de 5.000 consultas al año sobre mujeres embarazadas expuestas a potenciales factores de riesgo para el desarrollo embrionario/fetal. En todas estas llamadas se realiza la translación de los conocimientos derivados de la investigación del grupo del ECEMC, para que sean aplicados y propicien la prevención de defectos congénitos y otros efectos adversos sobre el desarrollo embrionario/fetal humano. Tanto el SITTE como el SITE, además de prestar un servicio, constituyen también una base de generación de datos para la investigación sobre teratógenos, que son analizados en la sección de Teratología Clínica del grupo, y en colaboración con redes internacionales.
El grupo de investigación del ECEMC ha formado parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) desde su constitución en 2007 hasta 2018.