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Investigación
Terapia Génica
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Terapia Génica
Nuestro grupo está centrado en (i) la investigación de los mecanismos subyacentes a distintos tipos de tumores huérfanos y enfermedades raras y (ii) la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para combatir las enfermedades raras.
Nuestras líneas de investigación están actualmente enfocadas en los tumores de la granulosa ovárica asociados a FOXL2, la leucoencefalopatía agresiva precoz relacionada con KARS1 y en las distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA. En todos los casos el editado génico mediado por CRISPR es la aproximación terapéutica mayormente seleccionada.
Contamos con la siguiente financiación:
- Evolución de estrategias terapéuticas basadas en CRISPR/Cas con potencial para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (PI23CIII/00041). Acción Estratégica en Salud Intramural ISCIII 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2025-27. 138000€.
- La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas (PID2023-147678OB-I00). Proyectos Generación de Conocimiento AEI 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2025-27. 275000€.
- Investigating the potential of Replacement Gene Therapy for Early-Onset Progressive Leukoencephalopathy using iPSCs and a Kras1 knock-in mouse model. Cure KARS Laia Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2025-28. 250000€.
- Distrofias congénitas asociadas a LMNA. LCMD-Research Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2026-27. 43000€.
Publicaciones destacadas
The EuroBioBank Network: 10 years of hands-on experience of collaborative, transnational biobanking for rare diseases. Eur J Hum Genet. 2015 Sep;23(9):1116-23
Mora M, Angelini C, Bignami F, Bodin AM, Crimi M, Di Donato JH, Felice A, Jaeger C, Karcagi V, LeCam Y, Lynn S, Meznaric M, Moggio M, Monaco L, Politano L, de la Paz MP, Saker S, Schneiderat P, Ensini M, Garavaglia B, Gurwitz D, Johnson D, Muntoni F, Puymirat J, Reza M, Voit T, Baldo C, Bricarelli FD, Goldwurm S, Merla G, Pegoraro E, Renieri A, Zatloukal K, Filocamo M, Lochmüller H.
PUBMED DOIEpidemiological studies. WHO Reg Publ Eur Ser. 1992;42:5-25
Kilbourne EM, Posada de la Paz M, Abaitua Borda I.
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Posada de la Paz M
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Hernández JM, Artigas-Pallarés J, Martos-Pérez J, Palacios-Antón S, Fuentes-Biggi J, Belinchón-Carmona M, Canal-Bedia R, Díez-Cuervo A, Ferrari-Arroyo MJ, Hervás-Zúñiga A, Idiazábal-Alecha MA, Mulas F, Muñoz-Yunta JA, Tamarit J, Valdizán JR, Posada-De la Paz M; Grupo de Estudio de los Trastornos del Espectro Autista del Instituto de Salud Carlos III.
PUBMED DOIGuía de buena práctica para el diagnóstico de los trastornos del espectro autista. Rev Neurol. 2005 Sep 1-15;41(5):299-310.
Díez-Cuervo A, Muñoz-Yunta JA, Fuentes-Biggi J, Canal-Bedia R, Idiazábal-Aletxa MA, Ferrari-Arroyo MJ, Mulas F, Tamarit J, Valdizán JR, Hervás-Zúñiga A, Artigas-Pallarés J, Belinchón-Carmona M, Hernández JM, Martos-Pérez J, Palacios S, Posada de la Paz M; Grupo de Estudio de los Trastornos del Espectro Autista del Instituto de Salud Carlos III.
PUBMED DOIGuía de buena práctica para la investigación de los trastornos del espectro autista. Rev Neurol. 2005 Sep 16-30;41(6):371-7
Belinchón-Carmona M, Posada-De la Paz M, Artigas-Pallarés J, Canal-Bedia R, Díez-Cuervo A, Ferrari-Arroyo MJ, Fuentes-Biggi J, Hernández JM, Hervás-Zúñiga A, Idiazábal-Aletxa MA, Martos-Pérez J, Mulas F, Muñoz-Yunta JA, Palacios S, Tamarit J, Valdizán JR; Grupo de Estudio de los Trastornos del Espectro Autista del instituto de Salud Carlos III.
PUBMED DOILos registros de enfermedades en la investigacion epidemiológica de las enfermedades raras en España. Rev Esp Salud Publica. 2006 May-Jun;80(3):249-57
Zurriaga Lloréns O, Martínez García C, Arizo Luque V, Sánchez Pérez MJ, Ramos Aceitero JM, García Blasco MJ, Ferrari Arroyo MJ, Perestelo Peréz L, Ramalle Gómara E, Martínez Frías ML, Posada de la Paz M; Red REpIER.
PUBMED DOIGuía de buena práctica para el tratamiento de los trastornos del espectro autista. Rev Neurol. 2006 Oct 1-15;43(7):425-38
Fuentes-Biggi J, Ferrari-Arroyo MJ, Boada-Muñoz L, Touriño-Aguilera E, Artigas-Pallarés J, Belinchón-Carmona M, Muñoz-Yunta JA, Hervás-Zúñiga A, Canal-Bedia R, Hernández JM, Díez-Cuervo A, Idiazábal-Aletxa MA, Mulas F, Palacios S, Tamarit J, Martos-Pérez J, Posada de la Paz M; Grupo de Estudio de los Trastornos del Espectro Autista del Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo, España.
PUBMED DOIAutism, the big unkown. Georgian Med News. 2008 Mar;(156):9-14
García-Primo P, Martín-Arribas MC, Ferrari-Arroyo MJ, Boada L, García-de-Andres E, Posada de la Paz M.
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PUBMEDRecomendaciones sobre los aspectos éticos de los programas de cribado de población para enfermedades raras. Rev Esp Salud Publica. 2010 Mar-Apr;84(2):121-36
Pàmpols Ros T, Terracini B, de Abajo Iglesias FJ, Feito Grande L, Martín-Arribas MC, Fernández Soria JM, Redondo Martín Del Olmo T, Campos Castelló J, Herrera Carranza J, Júdez Gutiérrez J, Abascal Alonso M, Morales Piga A; Comité de Etica, Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
PUBMED DOIEvolución de los estudios sobre autismo en España: publicaciones y redes de coautoría entre 1974 y 2007. Psicothema. 2010 May;22(2):242-9
Belinchón Carmona M, Boada Muñoz L, García de Andrés E, Fuentes Biggi J, Posada de la Paz M.
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Canal-Bedia R, García-Primo P, Martín-Cilleros MV, Santos-Borbujo J, Guisuraga-Fernández Z, Herráez-García L, Herráez-García M del M, Boada-Muñoz L, Fuentes-Biggi J, Posada de la Paz M.
PUBMED DOIDelphi approach to select rare diseases for a European representative survey. The BURQOL-RD study. Health Policy. 2012 Nov;108(1):19-26
Linertová R, Serrano-Aguilar P, Posada de la Paz M, Hens-Pérez M, Kanavos P, Taruscio D, Schieppati A, Stefanov R, Péntek M, Delgado C, von der Schulenburg JM, Persson U, Chevreul K, Fattore G, Worbes-Cerezo M, Sefton M, López-Bastida J; BURQOL-RD Research Group.
PUBMED DOIEUROPLAN: a project to support the development of national plans on rare diseases in Europe. Public Health Genomics. 2013;16(6):278-87
Taruscio D, Gentile AE, De Santis M, Ferrelli RM, Posada de la Paz M, Hens M, Huizer J, Fregonese L, Stefanov R, Bottarelli V, Weinman A, Le Cam Y, Gavhed D, Mincarone P, Bushby K, Frazzica RG, Donati C, Vittozzi L, Jessop E.
PUBMED DOIChildhood vasculitis hospitalizations in Spain, 1997-2011. Georgian Med News. 2014 May;(230):65-72
Villaverde-Hueso A, Alonso-Ferreira V, Morales-Piga A, Hens-Pérez M, Abaitua I, Posada de la Paz M.
PUBMEDRecord linkage between hospital discharges and mortality registries for motor neuron disease case ascertainment for the Spanish National Rare Diseases Registry. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014 Jun;15(3-4):275-8
Ruiz E, Ramalle-Gómara E, Quiñones C; SpainRDR Working Group
PUBMED DOIContenidos con Investigacion .
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María Luisa Martínez Fernández
Técnico Superior Especializado de OPI
Código ORCID: 0000-0001-8615-0226
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Listado de personal
Información adicional
- Tesis doctorales:
- Paula Estebán (en proceso desde 2025; UNED-ISCIII). Búsqueda de estrategias terapéuticas para el tratamiento de la leucoencefalopatía progresiva de aparición temprana asociada a mutaciones en KARS1.
- Silvia Méndez (en proceso desde 2024; UNED-ISCIII). La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas.
- Mario Santafé Méndez (en proceso desde 2024; UNED-ISCIII). Estudio del potencial de los editores de bases para el tratamiento de las distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA.
- Sandra Amarilla (en proceso desde 2020; UNED-ISCIII). Papel de FOXL2-C134W en tumores de granulosa ovárica.
- Déborah Gómez-Domínguez (2024; U. Autónoma de Madrid). Estudio del potencial de la tecnología CRISPR en el tratamiento de las distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA.
- Trabajos de fin de Máster:
- Adrián Martínez-Fernández (2025; U Autónoma de Madrid). CRISPR- and dTAG-Mediated Specific Targeting of LMNAR249W in human myoblasts.
- Mario Santafé (2024). Use of base editing for the treatment of LMNA-related congenital muscular dystrophy.
- Davide Mazzeo (2024). Investigating the Impact of Adenine Base Editing for the treatment of the LMNA-congenital muscular dystrophy: A Comprehensive Molecular and Phenotypic Analysis.
- Ana María Quintana Prego (2022). Uso de base editing para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA.
- Fernando Gómez García (2021). Eliminación específica de la mutación Lmna-R249W mediante CRISPR/Cas9 en fibroblastos embrionarios de ratón.
- Alba Cano Bustos (2021). Caracterización y modelización de la mutación de lamina C R264C de una laminopatía en Drosophila melanogaster.
- Naroa Martín (2020). Estudio del inhibidor ARRY-797 como nueva estrategia terapéutica para la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (L-CMD).
- Sarai Araujo (2019). Análisis del papel de TRMT61B, una metil-transferasa de ARN, en la regulación de la expresión del genoma mitocondrial en células tumorales.
- Laura Alonso (2019). Study of MEK1/2 and NAT10 inhibitors as a novel therapeutic approach for LMNA-associated congenital muscular dystrophy.
- Alejandra Ramos (2019). Estudio genético de la función de la mutación 402C>G de FOXL2, mediante el uso de CRISPR/Cas9, y su contribución al desarrollo de tumores de células de la granulosa.
- María Jiménez Aguirre (2018). Bioinformatic search for an aneuploidy-related signature with prognostic value in cancer.
- Martín Salamini (2018). Analysis of the biological function of TRMT61B in a chromosomal instability context.
- Déborah Gómez Domínguez (2018). Caracterización de mioblastos de ratón con mutaciones en LMNA inducidas mediante CRISPR/Cas9.
- Trabajos de fin de Grado:
- Marta García de la Fuente (2023). Estudio del potencial de los editores de bases en fibroblastos de ratón para el futuro tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA.
- Antonio Rochano (2022). Estudio funcional de la mutación de lamina C R264W en un modelo de laminopatía en Drosophila melanogaster.
- Diego Moneo (2020). La inhibición de NAT10 como posible enfoque terapéutico para la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA.
- Andrea González Vicario (2018). Edición génica con CRISPR/Cas9 como estrategia terapéutica en cáncer de ovario de células de la granulosa.
- Paula Maiayeh (2017). Edición génica mediada por CRISPR/CAS9 administrado a través de diferentes formatos.
- Marta Cadenas (2017). Edición génica mediada por CRISPR/Cas9 en el gen LMNA.
- Irene Hernández (2017). Efecto de la actividad específica CRISPR/Cas9 en células tumorales de la granulosa ovárica.
- PATENTES:
Makers: María José Bueno 1,2, Ignacio Pérez de Castro 1, José Fernández-Piqueras 2,Marcos Malumbres 1 1 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO); 2 Universidad Autónoma de Madrid
Title: "Uso del Microrna-203 y de Sistemas de Expresión del mismo para fabricar medicamentos contra el cáncer" (Uses of the miRNA203 and its expression systems in the generation of antitumoral drugs). Identification number (Spain): P200800739. Priority Country: SPAIN.Owner's Institution: Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III.
Resultados de investigación
La unidad de Terapia Génica es un grupo de investigación que, mediante el uso de modelos murinos y celulares, así como de terapias avanzadas, trabaja en: (i) la generación de modelos celulares y animales de enfermedades raras; (ii) el estudio de los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión de enfermedades humanas, y (iii) la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas para su tratamiento. Hasta la fecha, la unidad se ha centrado en tres tipos de enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA, los tumores ováricos de células de la granulosa y la leucoencefalopatía agresiva de aparición temprana asociada a KARS1.
El grupo inició su actividad científica en 2016 bajo la dirección del Dr. Pérez de Castro. Desde entonces, ha establecido contratos de colaboración con fundaciones de enfermedades raras con sede en España, Estados Unidos y Bélgica (Fundación Andrés Marcio, L-CMD Research Foundation, Cure CMD, CureKARS), y ha obtenido financiación procedente de convocatorias competitivas nacionales e internacionales.
Hasta la fecha, las principales contribuciones del grupo pueden resumirse del siguiente modo:
1. Caracterización de TRMT61B como nuevo biomarcador y diana terapéutica en cánceres altamente aneuploides (Martín et al., Cell Death and Differentiation, 2022, 30(1): 37-53 (https://doi.org/10.1038/s41418-022-01044-6).
2. Estudio del potencial de la tecnología CRISPR como estrategia terapéutica frente a los tumores de células de la granulosa, causalmente asociados a la mutación FOXL2-C134W (Amarilla-Quintana et al., Molecular Oncology 2025, 19: 1092-1116 (https://doi.org/10.1002/1878-0261.13799).
3. Generación y estudio de una colección de mioblastos murinos, generados mediante CRISPR, portadores de distintas mutaciones en el gen Lmna (Gómez-Domínguez et al., Cells 2020, 9, 1286 (https://doi.org/10.3390/cells9051286).
4. Generación de un modelo de Drosophila melanogaster para la expresión de LamCR264W, que recapitula el fenotipo muscular esquelético de la L-CMD (resultados no publicados).
5. Generación de un modelo murino LmnaR249W (manuscrito en preparación), que reproduce los fenotipos cardíacos observados en la distrofia muscular humana L-CMD. Este modelo ya ha sido utilizado para evaluar el potencial de diferentes estrategias terapéuticas.
6. Reversión de características asociadas a la enfermedad mediante la integración de un minigén LMNA de tipo salvaje, utilizando la tecnología HITI, en mioblastos humanos LMNA p.R249W y en ratones LmnaR249W/R249W (Epifano et al., Human Gene Therapy, 30(11): A160-A160, 2019.).
7. Eliminación específica, mediada por CRISPR, de la mutación LMNA c.745C>T, p.R249W en fibroblastos murinos y en ratones LmnaR249W (Gómez-Domínguez et al., 2025, bioRxiv 2025.02.13.638060; doi: https://doi.org/10.1101/2025.02.13.638060; (Molecular Therapy Advances; in press).
8. Estudio del potencial terapéutico del inhibidor de p38 ARRY-797 tanto en mioblastos humanos como en modelos animales (mosca LamCR264W y ratón LmnaR249W) (Epifano et al., 2023, J Neuromuscul Dis. 2023;10(s2):S47. doi: 10.3233/JND-239001).
9. Uso de editores ABE para la corrección de la mutación LMNA c.745C>T en células humanas y murinas. Ensayos de prueba de concepto para la futura aplicación de estas aproximaciones CRISPR 2.0 en L-CMD (Santafé et al., 2026, manuscript in preparation).
10. Generación y caracterización de controles isogénicos de tipo salvaje a partir de iPSCs de L-CMD editadas mediante editores ABE (trabajo en curso).