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Investigación

Terapia Génica

Terapia Génica

Líneas de investigación

Contenidos con Investigacion Terapia Génica .

Terapia Génica

Nuestro grupo está centrado en (i) la investigación de los mecanismos subyacentes a distintos tipos de tumores huérfanos y enfermedades raras y (ii) la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para combatir las enfermedades raras.


 

Nuestras líneas de investigación están actualmente enfocadas en los tumores de la granulosa ovárica asociados a FOXL2, la leucoencefalopatía agresiva precoz relacionada con KARS1 y en las distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA. En todos los casos el editado génico mediado por CRISPR es la aproximación terapéutica mayormente seleccionada.


 

Contamos con la siguiente financiación:

  • Evolución de estrategias terapéuticas basadas en CRISPR/Cas con potencial para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (PI23CIII/00041). Acción Estratégica en Salud Intramural ISCIII 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2025-27. 138000€.
  • La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas (PID2023-147678OB-I00). Proyectos Generación de Conocimiento AEI 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2025-27. 275000€.
  • Investigating the potential of Replacement Gene Therapy for Early-Onset Progressive Leukoencephalopathy using iPSCs and a Kras1 knock-in mouse model. Cure KARS Laia Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2025-28. 250000€.
  • Distrofias congénitas asociadas a LMNA. LCMD-Research Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. 2026-27. 43000€.

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Differences in Expression of IQSEC2 Transcript Isoforms in Male and Female Cases with Loss of Function Variants and Neurodevelopmental Disorder. Int J Mol Sci. 2022 Aug 22;23(16):9480

Baladron B, Mielu LM, López-Martín E, Barrero MJ, Lopez L, Alvarado JI, Monzón S, Varona S, Cuesta I, Cazorla R, Lara J, Iglesias G, Román E, Ros P, Gomez-Mariano G, Cubillo I, Miguel EH, Rivera D, Alonso J, Bermejo-Sánchez E, Posada M, Martínez-Delgado B.

PUBMED DOI

De novo small deletion affecting transcription start site of short isoform of AUTS2 gene in a patient with syndromic neurodevelopmental defects. Am J Med Genet A. 2021 Mar;185(3):877-883

Martinez-Delgado B, Lopez-Martin E, Lara-Herguedas J, Monzon S, Cuesta I, Juliá M, Aquino V, Rodriguez-Martin C, Damian A, Gonzalo I, Gomez-Mariano G, Baladron B, Cazorla R, Iglesias G, Roman E, Ros P, Tutor P, Mellor S, Jimenez C, Cabrejas MJ, Gonzalez-Vioque E, Alonso J, Bermejo-Sánchez E, Posada M.

PUBMED DOI

Hypospadias increased prevalence in Surveillance Systems for Birth Defects is observed: Next to climate change are we going towards a human fertility alteration? Eur Urol. 2019 Oct;76(4):491-492

Spinoit AF.

PUBMED DOI

Interstitial deletion 14q22.3-q23.2: genotype-phenotype correlation. Am J Med Genet A. 2014 Mar;164A(3):639-47

Martínez-Frías ML, Ocejo-Vinyals JG, Arteaga R, Martínez-Fernández ML, Macdonald A, Pérez-Belmonte E, Bermejo-Sánchez E, Martínez S.

PUBMED DOI

Haploinsufficiency of BMP4 gene may be the underlying cause of Frías syndrome. Am J Med Genet A. 2014 Feb;164A(2):338-45

Martínez-Fernández ML, Bermejo-Sánchez E, Fernández B, MacDonald A, Fernández-Toral J, Martínez-Frías ML.

PUBMED DOI

Patient with disorganization syndrome: surgical procedures, pathology, and potential causes. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2013 Dec;97(12):781-5

Vallejo OG, Benítez Sánchez Mdel C, Cánovas CS, Ontiveros JD, Ruiz Jiménez JI, Bermejo-Sánchez E, Martínez-Frías ML.

PUBMED DOI

A 2.84 Mb deletion at 21q22.11 in a patient clinically diagnosed with Marden-Walker syndrome. Am J Med Genet A. 2013 Sep;161A(9):2281-90

Carrascosa-Romero MC, Suela J, Pardal-Fernández JM, Bermejo-Sánchez E, Vidal-Company A, MacDonald A, Tébar-Gil R, Martínez-Fernández ML, Martínez-Frías ML.

PUBMED DOI

Bladder exstrophy: an epidemiologic study from the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research, and an overview of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Nov 15;157C(4):321-32

Siffel C, Correa A, Amar E, Bakker MK, Bermejo-Sánchez E, Bianca S, Castilla EE, Clementi M, Cocchi G, Csáky-Szunyogh M, Feldkamp ML, Landau D, Leoncini E, Li Z, Lowry RB, Marengo LK, Mastroiacovo P, Morgan M, Mutchinick OM, Pierini A, Rissmann A, Ritvanen A, Scarano G, Szabova E, Olney RS.

PUBMED DOI

Cloacal exstrophy: an epidemiologic study from the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Nov 15;157C(4):333-43

Feldkamp ML, Botto LD, Amar E, Bakker MK, Bermejo-Sánchez E, Bianca S, Canfield MA, Castilla EE, Clementi M, Csaky-Szunyogh M, Leoncini E, Li Z, Lowry RB, Mastroiacovo P, Merlob P, Morgan M, Mutchinick OM, Rissmann A, Ritvanen A, Siffel C, Carey JC.

PUBMED DOI

Amelia: a multi-center descriptive epidemiologic study in a large dataset from the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research, and overview of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Nov 15;157C(4):288-304

Bermejo-Sánchez E, Cuevas L, Amar E, Bakker MK, Bianca S, Bianchi F, Canfield MA, Castilla EE, Clementi M, Cocchi G, Feldkamp ML, Landau D, Leoncini E, Li Z, Lowry RB, Mastroiacovo P, Mutchinick OM, Rissmann A, Ritvanen A, Scarano G, Siffel C, Szabova E, Martínez-Frías ML.

PUBMED DOI

Characterization of a 8q21.11 microdeletion syndrome associated with intellectual disability and a recognizable phenotype. Am J Hum Genet. 2011 Aug 12;89(2):295-301

Palomares M, Delicado A, Mansilla E, de Torres ML, Vallespín E, Fernandez L, Martinez-Glez V, García-Miñaur S, Nevado J, Simarro FS, Ruiz-Perez VL, Lynch SA, Sharkey FH, Thuresson AC, Annerén G, Belligni EF, Martínez-Fernández ML, Bermejo E, Nowakowska B, Kutkowska-Kazmierczak A, Bocian E, Obersztyn E, Martínez-Frías ML, Hennekam RC, Lapunzina P.

PUBMED DOI

Thanatophoric dysplasia type II with encephalocele and semilobar holoprosencephaly: Insights into its pathogenesis. Am J Med Genet A. 2011 Jan;155A(1):197-202

Martínez-Frías ML, Egüés X, Puras A, Hualde J, de Frutos CA, Bermejo E, Nieto MA, Martínez S.

PUBMED DOI

Cyclopia: an epidemiologic study in a large dataset from the International Clearinghouse of Birth Defects Surveillance and Research. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Nov 15;157C(4):344-57

Orioli IM, Amar E, Bakker MK, Bermejo-Sánchez E, Bianchi F, Canfield MA, Clementi M, Correa A, Csáky-Szunyogh M, Feldkamp ML, Landau D, Leoncini E, Li Z, Lowry RB, Mastroiacovo P, Morgan M, Mutchinick OM, Rissmann A, Ritvanen A, Scarano G, Szabova E, Castilla EE.

PUBMED DOI

Toxic oil syndrome: healthrelated quality-of-life assessment using the SF-36 Health Survey. International Journal of Epidemiology, 51(2), 491–500.

DOI

The impact of toxic oil syndrome on physical and psychological health status using the HAQ and the PHQ-9 questionnaires. Quality Of Life Research. 2022 Jun 2; 31(10), 2995-3008.

Garrido-Estepa, M., Arias-Merino, G., Alonso-Ferreira, V., Villaverde-Hueso, A., & De la Paz, M. P.

PUBMED DOI

Hyperkinetic Movement Disorder Caused by the Recurrent c.892C>T NACC1 Variant. Mov Disord Clin Pract. 2024 Jun;11(6):708-715

Komulainen-Ebrahim J, Kangas SM, López-Martín E, Feyma T, Scaglia F, Martínez-Delgado B, Kuismin O, Suo-Palosaari M, Carr L, Hinttala R, Kurian MA, Uusimaa J.

PUBMED DOI

Silicosis mortality in Spain (1999-2020): A temporal and geographical approach. AIMS Public Health. 2024 Jun 12 11(3):715-728

Sánchez-Díaz G, Arias-Merino G, Gallego E, Sarmiento-Suárez R, Alonso-Ferreira V.

PUBMED DOI

Clinical and genetic characterization of patients with eye diseases included in the Spanish Rare Diseases Patient Registry. Orphanet J Rare Dis. 2024 Jun 13;19(1):234

Lopez-de la Rosa A, Telleria JJ, Posada de la Paz M, Hermosilla-Gimeno IM, Rivas MA, Gilabert R, Coco-Martín RM.

PUBMED DOI

Comprehensive reanalysis for CNVs in ES data from unsolved rare disease cases results in new diagnoses. NPJ Genom Med. 2024 Oct 26;9(1):49

Demidov G, Yaldiz B, Garcia-Pelaez J, de Boer E, Schuermans N, Van de Vondel L, Paramonov I, Johansson LF, Musacchia F, Benetti E, Bullich G, Sablauskas K, Beltran S, Gilissen C, Hoischen A, Ossowski S, de Voer R, Lohmann K, Oliveira C, Topf A, Vissers LELM; Solve-RD Consortium; Laurie S.

PUBMED DOI

Pushing the boundaries of rare disease diagnostics with the help of the first Undiagnosed Hackathon. Nat Genet. 2024 Nov;56(11):2287-2294

Delgado-Vega AM, Cederroth H, Taylan F, Ekholm K, Ek M, Thonberg H, Jemt A, Nilsson D, Eisfeldt J, Bilgrav Saether K, Höijer I, Akgun-Dogan O, Asano Y, Barakat TS, Batkovskyte D, Baynam G, Bodamer O, Chetruengchai W, Corcoran P, Couse M, Danis D, Demidov G, Dohi E, Erhardsson M, Fernandez-Luna L, Fujiwara T, Garg N, Giugliani R, Gonzaga-Jauregui C, Grigelioniene G, Groza T, Gunnarsson C, Hammarsjö A, Hammond CK, Hatirnaz Ng Ö, Hesketh S, Hettiarachchi D, Johansson Soller M, Kirmani UA, Kjellberg M, Kvarnung M, Kvlividze O, Lagerstedt-Robinson K, Lasko P, Lassmann T, Lau LYS, Laurie S, Lim WK, Liu Z, Lysenkova Wiklander M, Makay P, Maiga AB, Maya-González C, Meyn MS, Neethiraj R, Nigro V, Nordgren F, Nordlund J, Orrsjö S, Ottosson J, Ozbek U, Özdemir Ö, Partin C, Pearce DA, Peck R, Pedersen A, Pettersson M, Pongpanich M, Posada de la Paz M, Ramani A, Romero JA, Romero VI, Rosenquist R, Saw AM, Spencer M, Stattin EL, Srichomthong C, Tapia-Paez I, Taruscio D, Taylor JP, Tkemaladze T, Tully I, Tümer Z, van Zelst-Stams WAG, Verloes A, Västerviga E, Wang S, Yang R, Yamamoto S, Yépez VA, Zhang Q, Shotelersuk V, Wiafe SA, Alanay Y, Botto LD, Kirmani S, Lumaka A, Palmer EE, Puri RD, Wirta V, Lindstrand A, Buske OJ, Cederroth M, Nordgren A.

PUBMED DOI

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Listado de personal

Información adicional

  • Tesis doctorales:
    • Paula Estebán (en proceso desde 2025; UNED-ISCIII). Búsqueda de estrategias terapéuticas para el tratamiento de la leucoencefalopatía progresiva de aparición temprana asociada a mutaciones en KARS1.
    • Silvia Méndez (en proceso desde 2024; UNED-ISCIII). La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas.
    • Mario Santafé Méndez (en proceso desde 2024; UNED-ISCIII). Estudio del potencial de los editores de bases para el tratamiento de las distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA.
    • Sandra Amarilla (en proceso desde 2020; UNED-ISCIII). Papel de FOXL2-C134W en tumores de granulosa ovárica.
    • Déborah Gómez-Domínguez (2024; U. Autónoma de Madrid). Estudio del potencial de la tecnología CRISPR en el tratamiento de las distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA.

  • Trabajos de fin de Máster:
  • Adrián Martínez-Fernández (2025; U Autónoma de Madrid). CRISPR- and dTAG-Mediated Specific Targeting of LMNAR249W in human myoblasts.
  • Mario Santafé (2024). Use of base editing for the treatment of LMNA-related congenital muscular dystrophy.
  • Davide Mazzeo (2024). Investigating the Impact of Adenine Base Editing for the treatment of the LMNA-congenital muscular dystrophy: A Comprehensive Molecular and Phenotypic Analysis.
  • Ana María Quintana Prego (2022). Uso de base editing para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA.
  • Fernando Gómez García (2021). Eliminación específica de la mutación Lmna-R249W mediante CRISPR/Cas9 en fibroblastos embrionarios de ratón.
  • Alba Cano Bustos (2021). Caracterización y modelización de la mutación de lamina C R264C de una laminopatía en Drosophila melanogaster.
  • Naroa Martín (2020). Estudio del inhibidor ARRY-797 como nueva estrategia terapéutica para la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (L-CMD).
  • Sarai Araujo (2019). Análisis del papel de TRMT61B, una metil-transferasa de ARN, en la regulación de la expresión del genoma mitocondrial en células tumorales.
  • Laura Alonso (2019). Study of MEK1/2 and NAT10 inhibitors as a novel therapeutic approach for LMNA-associated congenital muscular dystrophy.
  • Alejandra Ramos (2019).  Estudio genético de la función de la mutación 402C>G de FOXL2, mediante el uso de CRISPR/Cas9, y su contribución al desarrollo de tumores de células de la granulosa.
  • María Jiménez Aguirre (2018). Bioinformatic search for an aneuploidy-related signature with prognostic value in cancer.
  • Martín Salamini (2018). Analysis of the biological function of TRMT61B in a chromosomal instability context.
  • Déborah Gómez Domínguez (2018). Caracterización de mioblastos de ratón con mutaciones en LMNA inducidas mediante CRISPR/Cas9.

  • Trabajos de fin de Grado:
  • Marta García de la Fuente (2023). Estudio del potencial de los editores de bases en fibroblastos de ratón para el futuro tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA.
  • Antonio Rochano (2022). Estudio funcional de la mutación de lamina C R264W en un modelo de laminopatía en Drosophila melanogaster.
  • Diego Moneo (2020). La inhibición de NAT10 como posible enfoque terapéutico para la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA.
  • Andrea González Vicario (2018). Edición génica con CRISPR/Cas9 como estrategia terapéutica en cáncer de ovario de células de la granulosa.
  • Paula Maiayeh (2017). Edición génica mediada por CRISPR/CAS9 administrado a través de diferentes formatos.
  • Marta Cadenas (2017). Edición génica mediada por CRISPR/Cas9 en el gen LMNA.
  • Irene Hernández (2017). Efecto de la actividad específica CRISPR/Cas9 en células tumorales de la granulosa ovárica.

  • PATENTES:

Makers: María José Bueno 1,2, Ignacio Pérez de Castro 1, José Fernández-Piqueras 2,Marcos Malumbres 1 1 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO); 2 Universidad Autónoma de Madrid

Title: "Uso del Microrna-203 y de Sistemas de Expresión del mismo para fabricar medicamentos contra el cáncer" (Uses of the miRNA203 and its expression systems in the generation of antitumoral drugs). Identification number (Spain): P200800739. Priority Country: SPAIN.Owner's Institution: Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III.

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Resultados de investigación

La unidad de Terapia Génica es un grupo de investigación que, mediante el uso de modelos murinos y celulares, así como de terapias avanzadas, trabaja en: (i) la generación de modelos celulares y animales de enfermedades raras; (ii) el estudio de los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión de enfermedades humanas, y (iii) la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas para su tratamiento. Hasta la fecha, la unidad se ha centrado en tres tipos de enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA, los tumores ováricos de células de la granulosa y la leucoencefalopatía agresiva de aparición temprana asociada a KARS1.


El grupo inició su actividad científica en 2016 bajo la dirección del Dr. Pérez de Castro. Desde entonces, ha establecido contratos de colaboración con fundaciones de enfermedades raras con sede en España, Estados Unidos y Bélgica (Fundación Andrés Marcio, L-CMD Research Foundation, Cure CMD, CureKARS), y ha obtenido financiación procedente de convocatorias competitivas nacionales e internacionales.

Hasta la fecha, las principales contribuciones del grupo pueden resumirse del siguiente modo:

1.    Caracterización de TRMT61B como nuevo biomarcador y diana terapéutica en cánceres altamente aneuploides (Martín et al., Cell Death and Differentiation, 2022, 30(1): 37-53 (https://doi.org/10.1038/s41418-022-01044-6). 
2.    Estudio del potencial de la tecnología CRISPR como estrategia terapéutica frente a los tumores de células de la granulosa, causalmente asociados a la mutación FOXL2-C134W (Amarilla-Quintana et al., Molecular Oncology 2025, 19: 1092-1116 (https://doi.org/10.1002/1878-0261.13799). 
3.    Generación y estudio de una colección de mioblastos murinos, generados mediante CRISPR, portadores de distintas mutaciones en el gen Lmna (Gómez-Domínguez et al., Cells 2020, 9, 1286 (https://doi.org/10.3390/cells9051286).
4.    Generación de un modelo de Drosophila melanogaster para la expresión de LamCR264W, que recapitula el fenotipo muscular esquelético de la L-CMD (resultados no publicados).
5.    Generación de un modelo murino LmnaR249W (manuscrito en preparación), que reproduce los fenotipos cardíacos observados en la distrofia muscular humana L-CMD. Este modelo ya ha sido utilizado para evaluar el potencial de diferentes estrategias terapéuticas.
6.    Reversión de características asociadas a la enfermedad mediante la integración de un minigén LMNA de tipo salvaje, utilizando la tecnología HITI, en mioblastos humanos LMNA p.R249W y en ratones LmnaR249W/R249W (Epifano et al., Human Gene Therapy, 30(11): A160-A160, 2019.).
7.    Eliminación específica, mediada por CRISPR, de la mutación LMNA c.745C>T, p.R249W en fibroblastos murinos y en ratones LmnaR249W (Gómez-Domínguez et al., 2025, bioRxiv 2025.02.13.638060; doi: https://doi.org/10.1101/2025.02.13.638060;  (Molecular Therapy Advances; in press).
8.    Estudio del potencial terapéutico del inhibidor de p38 ARRY-797 tanto en mioblastos humanos como en modelos animales (mosca LamCR264W y ratón LmnaR249W) (Epifano et al., 2023, J Neuromuscul Dis. 2023;10(s2):S47. doi: 10.3233/JND-239001). 
9.    Uso de editores ABE para la corrección de la mutación LMNA c.745C>T en células humanas y murinas. Ensayos de prueba de concepto para la futura aplicación de estas aproximaciones CRISPR 2.0 en L-CMD (Santafé et al., 2026, manuscript in preparation).
10.    Generación y caracterización de controles isogénicos de tipo salvaje a partir de iPSCs de L-CMD editadas mediante editores ABE (trabajo en curso).