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Investigación
Unidad de Tumores Sólidos Infantiles
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Identificación y caracterización funcional de genes diana de la oncoproteína EWSR1::FLI1 característica de los sarcomas de Ewing
Los sarcomas de Ewing son un tipo de tumores de la infancia y la adolescencia que se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos. La más frecuente de estas alteraciones cromosómicas fusiona el gen EWSR1 con el gen FLI1, dando lugar al factor de transcripción aberrante EWSR1::FLI1. EWSR1::FLI1 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sarcoma de Ewing, ya que regula la expresión de centenares de genes implicados en el proceso tumoral. En nuestro laboratorio combinamos el uso de tecnologías shRNA y CRISPR/Cas9 para generar modelos de enfermedad con las técnicas más avanzadas de análisis genómico y proteómico para identificar los genes implicados en el desarrollo del sarcoma de Ewing. El objetivo final es identificar genes diana que permitan el desarrollo y diseño de terapias dirigidas más eficaces y con menos efectos secundarios.
Desarrollo de terapias avanzadas para el tratamiento del sarcoma de Ewing
El tratamiento estandar del sarcoma de Ewing se basa en el uso de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Aunque estos tratamientos son relativamente eficaces para algunos tumores localizados, son totalmente ineficientes en el caso de pacientes con tumores metastásicos o resistentes a los tratamientos convencionales. Como consecuencia de la falta de alternativas terapéuticas eficaces, tres de cada cuatro niños o adolescentes con tumores metastásicos o refractarios morirán por causa de la enfermedad. Es por tanto urgente desarrollar nuevas terapias para dar respuesta a este grupo de pacientes. En nuestro laboratorio estamos trabajando en el desarrollo de terapias disruptivas, que representen un enfoque totalmente novedoso para el tratamiento de esta enfermedad. Nuestra apuesta se basa en el uso de aproximaciones de terapia génica y el uso de vectores virales (principalmente adenovirus) y no virales (principalmente nanopartículas lipídicas) para vehiculizar las terapias a las células tumorales.
Publicaciones destacadas
Overview of existing initiatives to develop and improve access and data sharing in rare disease registries and biobanks worldwide. Expert Opinion on Orphan Drugs, 4(7), 729–739
López-Martín E, Thompson R, Gainotti S, Wang CM, Rubinstein Y, Taruscio D, Monaco L, Lochmüller H, Alonso-Ferreira V, Posada de la Paz M.
DOIToxic oil syndrome: healthrelated quality-of-life assessment using the SF-36 Health Survey. International Journal of Epidemiology, 51(2), 491–500.
DOI
Liver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease
Gómez-Mariano G, Matamala N, Martínez S, Justo I, Marcacuzco A, Jimenez C, Monzón S, Cuesta I, Garfia C, Martínez MT, Huch M, Pérez de Castro I, Posada M, Janciauskiene S, Martínez-Delgado B. Liver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease. Hepatol Int. 2020 Jan;14(1):127-137.
PUBMED DOIThe Solve-RD Solvathons as a pan-European interdisciplinary collaboration to diagnose patients with rare disease.
Yépez VA, Demidov G, Ellwanger K, Laurie S, Luknárová R, Joseph Maran MI, Hentrich T, Sagath L, van der Sanden B, Astuti G, Neveling K, Batlle-Masó L, Beijer D, Brechtmann F, Caballero-Oteyza A, Dabad M, Denommé-Pichon AS, Doornbos C, Eddafir Z, Estévez-Arias B, Kilicarslan OA, Kolen IHM, Kraß L, Lohmann K, Londhe S, López-Martín E, Maassen K, Macken W, Martínez-Delgado B, Mei D, Mertes C, Minardi R, Morsy H, Mueller JS, Natera-de Benito D, Nelson I, Oud MM, Paramonov I, Picó D, Piscia D, Polavarapu K, Raineri E, Savarese M, Smal N, Steehouwer M, Steyaert W, Swertz MA, Thomsen M, Töpf A, Van de Vondel L, van der Vries G, Vitobello A, Wilke C, Zurek B; Solve-RD DITF-EPICARE; Solve-RD DITF-ITHACA; Solve-RD DITF-EURO-NMD; Solve-RD DITF-RITA; Solve-RD DITF-RND; Solve-RD consortium; T' Hoen PB, Matalonga L, Vissers LELM, Gilissen C, Schulze-Hentrich J, Beltran S, Esteve-Codina A, Hoischen A, Gagneur J, Graessner H. Nat Genet. 2025 Sep 9. doi: 10.1038/s41588-025-02290-3. Online ahead of print. PMID: 40926087 Review.
PUBMED DOIHeterozygous Missense Variants in the ATPase Phospholipid Transporting 9A Gene, ATP9A, Alter Dendritic Spine Maturation and Cause Dominantly Inherited Nonsyndromic Intellectual Disability.
Cordovado A, Hérenger Y, Cormier C, López-Martín E, Stamberger H, Faivre L, Denommé-Pichon AS, Vitobello A, Abdallah HH, Barcia G, Courtin T, Martínez-Delgado B, Bermejo-Sánchez E, Barrero MJ, Gasser B, Bezieau S, Küry S, Weckhuysen S, Laumonnier F, Toutain A, Vuillaume ML. Hum Mutat. 2025 Mar 5;2025:7085599. doi: 10.1155/humu/7085599. eCollection 2025. PMID: 40226306 Free PMC article.
PUBMED DOIAdult neurogenesis through glial transdifferentiation in a CNS injury paradigm
Casas-Tinto S, Garcia-Guillen N, Losada-Perez M. Adult neurogenesis through glial transdifferentiation in a CNS injury paradigm. Elife. 2025 Mar 7;13:RP96890. doi: 10.7554/eLife.96890. PMID: 40052673; PMCID: PMC11888597.
PUBMED DOIVP3.15, a dual GSK-3β/PDE7 inhibitor, reduces glioblastoma tumor growth though changes in the tumor microenvironment in a PTEN wild-type context
Castello-Pons M, Ramirez-Gonzalez MA, Iglesias-Hernández P, Lendo NL, Rodriguez-Martín C, Quiralte L, Sepúlveda-Sánchez JM, de Dios O, Gil C, Martínez A, Sánchez-Gómez P, Casas-Tinto S. VP3.15, a dual GSK-3β/PDE7 inhibitor, reduces glioblastoma tumor growth though changes in the tumor microenvironment in a PTEN wild-type context. Neurotherapeutics. 2025 Jul;22(4):e00576. doi: 10.1016/j.neurot.2025.e00576. Epub 2025 Mar 28. PMID: 40157890; PMCID: PMC12418426.
PUBMED DOIThree Decades of the Spanish Society for Developmental Biology (SEBD): Insights and Emerging Perspectives from the 18th Spanish Society for Developmental Biology Meeting (SEBD 2024)
Herrera E, Acosta S, Almuedo M, Borrell V, Cañestro C, Casas-Tintó S, Escudero LM, Gorfinkiel N, Hoijman E, Pastor-Pareja JC, Pernaute B, Rayón T, Saade M, Solana J, Trivedi V, Martí E, Pujades C, Araújo SJ. Three Decades of the Spanish Society for Developmental Biology (SEBD): Insights and Emerging Perspectives from the 18th Spanish Society for Developmental Biology Meeting (SEBD 2024). Int J Dev Biol. 2025;69(1):1-9. doi: 10.1387/ijdb.250034sa. PMID: 40298871.
PUBMED DOIImmunodetection of Truncated Forms of the α6 Subunit of the nAChR in the Brain of Spinosad Resistant Ceratitis capitata Phenotypes
Guillem-Amat A, López-Errasquín E, García-Ricote I, Barbero JL, Sánchez L, Casas-Tintó S, Ortego F. Immunodetection of Truncated Forms of the α6 Subunit of the nAChR in the Brain of Spinosad Resistant Ceratitis capitata Phenotypes. Insects. 2023 Nov 4;14(11):857. doi: 10.3390/insects14110857. PMID: 37999056; PMCID: PMC10672392.
PUBMED DOISynaptic components are required for glioblastoma progression in Drosophila
Losada-Pérez M, Hernández García-Moreno M, García-Ricote I, Casas-Tintó S. Synaptic components are required for glioblastoma progression in Drosophila. PLoS Genet. 2022 Jul 25;18(7):e1010329. doi: 10.1371/journal.pgen.1010329. PMID: 35877760; PMCID: PMC9352205.
PUBMED DOIAlignment between glioblastoma internal clock and environmental cues ameliorates survival in Drosophila
Jarabo P, Barredo CG, de Pablo C, Casas-Tinto S, Martin FA. Alignment between glioblastoma internal clock and environmental cues ameliorates survival in Drosophila. Commun Biol. 2022 Jun 30;5(1):644. doi: 10.1038/s42003-022-03600-9. PMID: 35773327; PMCID: PMC9247055.
PUBMED DOIMechanical control of nuclear import by Importin-7 is regulated by its dominant cargo YAP. (2022) Nature Communications.
García-García M, Sánchez-Perales S, Casas-Tintó S, Görlich D, Echarri A and del Pozo MA. Mechanical control of nuclear import by Importin-7 is regulated by its dominant cargo YAP. (2022) Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-022-28693-y. PMID: 35246520
PUBMED DOIContenidos con Investigacion .
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Francisco Javier Alonso García de la Rosa
Profesor de Investigación de OPIs. Jefe de grupo
Código ORCID: 0000-0002-6287-8391
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Saint Thomas Cervera Mayor
Investigador predoctoral
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Selene Martinez Rodriguez
Técnica superior laboratorio
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María Iranzo Martinez
Técnico especializado de OPIs
Listado de personal
Resultados de investigación
La unidad de Terapia Génica es un grupo de investigación que, mediante el uso de modelos murinos y celulares, así como de terapias avanzadas, trabaja en: (i) la generación de modelos celulares y animales de enfermedades raras; (ii) el estudio de los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión de enfermedades humanas, y (iii) la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas para su tratamiento. Hasta la fecha, la unidad se ha centrado en tres tipos de enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA, los tumores ováricos de células de la granulosa y la leucoencefalopatía agresiva de aparición temprana asociada a KARS1.
El grupo inició su actividad científica en 2016 bajo la dirección del Dr. Pérez de Castro. Desde entonces, ha establecido contratos de colaboración con fundaciones de enfermedades raras con sede en España, Estados Unidos y Bélgica (Fundación Andrés Marcio, L-CMD Research Foundation, Cure CMD, CureKARS), y ha obtenido financiación procedente de convocatorias competitivas nacionales e internacionales.
Hasta la fecha, las principales contribuciones del grupo pueden resumirse del siguiente modo:
1. Caracterización de TRMT61B como nuevo biomarcador y diana terapéutica en cánceres altamente aneuploides (Martín et al., Cell Death and Differentiation, 2022, 30(1): 37-53 (https://doi.org/10.1038/s41418-022-01044-6).
2. Estudio del potencial de la tecnología CRISPR como estrategia terapéutica frente a los tumores de células de la granulosa, causalmente asociados a la mutación FOXL2-C134W (Amarilla-Quintana et al., Molecular Oncology 2025, 19: 1092-1116 (https://doi.org/10.1002/1878-0261.13799).
3. Generación y estudio de una colección de mioblastos murinos, generados mediante CRISPR, portadores de distintas mutaciones en el gen Lmna (Gómez-Domínguez et al., Cells 2020, 9, 1286 (https://doi.org/10.3390/cells9051286).
4. Generación de un modelo de Drosophila melanogaster para la expresión de LamCR264W, que recapitula el fenotipo muscular esquelético de la L-CMD (resultados no publicados).
5. Generación de un modelo murino LmnaR249W (manuscrito en preparación), que reproduce los fenotipos cardíacos observados en la distrofia muscular humana L-CMD. Este modelo ya ha sido utilizado para evaluar el potencial de diferentes estrategias terapéuticas.
6. Reversión de características asociadas a la enfermedad mediante la integración de un minigén LMNA de tipo salvaje, utilizando la tecnología HITI, en mioblastos humanos LMNA p.R249W y en ratones LmnaR249W/R249W (Epifano et al., Human Gene Therapy, 30(11): A160-A160, 2019.).
7. Eliminación específica, mediada por CRISPR, de la mutación LMNA c.745C>T, p.R249W en fibroblastos murinos y en ratones LmnaR249W (Gómez-Domínguez et al., 2025, bioRxiv 2025.02.13.638060; doi: https://doi.org/10.1101/2025.02.13.638060; (Molecular Therapy Advances; in press).
8. Estudio del potencial terapéutico del inhibidor de p38 ARRY-797 tanto en mioblastos humanos como en modelos animales (mosca LamCR264W y ratón LmnaR249W) (Epifano et al., 2023, J Neuromuscul Dis. 2023;10(s2):S47. doi: 10.3233/JND-239001).
9. Uso de editores ABE para la corrección de la mutación LMNA c.745C>T en células humanas y murinas. Ensayos de prueba de concepto para la futura aplicación de estas aproximaciones CRISPR 2.0 en L-CMD (Santafé et al., 2026, manuscript in preparation).
10. Generación y caracterización de controles isogénicos de tipo salvaje a partir de iPSCs de L-CMD editadas mediante editores ABE (trabajo en curso).