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Investigación

Unidad de Tumores Sólidos Infantiles

Líneas de investigación

Contenidos con Investigacion Unidad de Genómica Funcional (Tumores Sólidos Infantiles) .

Identificación y caracterización funcional de genes diana de la oncoproteína EWSR1::FLI1 característica de los sarcomas de Ewing

Los sarcomas de Ewing son un tipo de tumores de la infancia y la adolescencia que se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos. La más frecuente de estas alteraciones cromosómicas fusiona el gen EWSR1 con el gen FLI1, dando lugar al factor de transcripción aberrante EWSR1::FLI1. EWSR1::FLI1 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sarcoma de Ewing, ya que regula la expresión de centenares de genes implicados en el proceso tumoral. En nuestro laboratorio combinamos el uso de tecnologías shRNA y CRISPR/Cas9 para generar modelos de enfermedad con las técnicas más avanzadas de análisis genómico y proteómico para identificar los genes implicados en el desarrollo del sarcoma de Ewing. El objetivo final es identificar genes diana que permitan el desarrollo y diseño de terapias dirigidas más eficaces y con menos efectos secundarios.

Desarrollo de terapias avanzadas para el tratamiento del sarcoma de Ewing

El tratamiento estandar del sarcoma de Ewing se basa en el uso de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Aunque estos tratamientos son relativamente eficaces para algunos tumores localizados, son totalmente ineficientes en el caso de pacientes con tumores metastásicos o resistentes a los tratamientos convencionales. Como consecuencia de la falta de alternativas terapéuticas eficaces, tres de cada cuatro niños o adolescentes con tumores metastásicos o refractarios morirán por causa de la enfermedad. Es por tanto urgente desarrollar nuevas terapias para dar respuesta a este grupo de pacientes. En nuestro laboratorio estamos trabajando en el desarrollo de terapias disruptivas, que representen un enfoque totalmente novedoso para el tratamiento de esta enfermedad. Nuestra apuesta se basa en el uso de aproximaciones de terapia génica y el uso de vectores virales (principalmente adenovirus) y no virales (principalmente nanopartículas lipídicas) para vehiculizar las terapias a las células tumorales.

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CREBBP/EP300 bromodomain inhibition affects the proliferation of AR positive breast cancer cell lines. (2019) Molecular Cancer Research. 17 (3): 720–730.

Garcia-Carpizo V, Ruiz-Llorente S, Sarmentero J, Gonzalez-Corpas A and Barrero MJ.

DOI

CREBBP/EP300 bromodomains are critical to sustain the GATA1/MYC regulatory axis in proliferation. (2018) Epigenetics and Chromatin 11:30.

Garcia-Carpizo V, Ruiz-Llorente S, Sarmentero J, Graña O, Pisano DG and Barrero MJ.

DOI

NSD2 contributes to oncogenic RAS-driven transcription in lung cancer cells through long-range epigenetic activation. (2016) Scientific Reports. 6:32952.

Garcia-Carpizo V, Sarmentero J, Han B, Graña O, Ruiz-Llorente S, Pisano DG, Serrano M, Brooks HB, Campbell RM, Barrero MJ.

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Castaño J, Morera C, Sesé B, Boue S, Bonet-Costa C, Martí M, Roque A, Jordan A, Barrero MJ.

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Barrero MJ, Sese B, Marti M and Izpisua Belmonte JC.

DOI

Macro Histone Variants Preserve Cell Identity by Preventing the Gain of H3K4me2 during Reprogramming to Pluripotency. (2013) Cell Reports 3, 1005–1011.

Barrero MJ, Sese B, Kuebler B, Bilic J, Boue S, Martí M, Belmonte JC.

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Mediator-regulated transcription through the +1 nucleosome. (2012) Molecular Cell. 48(6):837-48.

Nock A, Ascano JA, Barrero MJ and Malik S.

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Alu-repeat mediated regulation of DIEXF expression in cell differentiation and cancer. (2020) Epigenetics 15(6-7):765-779.

Martín B, Pappa S. Díez-Villanueva A, Mallona I, Custodio J, Barrero MJ, Peinado MA, Jordà M.

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González-González L., Alonso J.

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Berdasco M, Gómez A, Rubio MJ, Català-Mora J, Zanón-Moreno V, Lopez M, Hernández C, Yoshida S, Nakama T, Ishikawa K, Ishibashi T, Boubekeur AM, Louhibi L, Pujana MA, Sayols S, Setien F, Corella D, de Torres C, Parareda A, Mora J, Zhao L, Zhang K, Lleonart ME, Alonso J, Simó R, Caminal JM, Esteller M.

PUBMED DOI

EWS-FLI1-mediated suppression of the RAS-antagonist Sprouty 1 (SPRY1) confers aggressiveness to Ewing sarcoma. Oncogene (2017) 36(6):766-776.

Cidre-Aranaz F, Grünewald TG, Surdez D, García-García L, Carlos Lázaro J, Kirchner T, González-González L, Sastre A, García-Miguel P, López-Pérez SE, Monzón S, Delattre O, Alonso J.

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DICER1 mutation and tumors associated with a famílial tumor predisposition syndrome: practical considerations. Familial Cancer (2017) 16:291-294

Bardón-Cancho E.J., Haro-Díaz A., Alonso-García de la Rosa J., Huerta-Aragonés J., García-Morín M., González-Martínez F., Garrido-Colino C.

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Familial retinoblastoma due to intronic LINE-1 insertion causes aberrant and non-canonical mRNA splicing of the RB1 gene. J Hum Genet (2016) 61(5):463-6.

Rodríguez-Martín C., Cidre-Aranaz F., Fernández-Teijeiro A., Gómez-Mariano G., de la Vega L., Ramos P., Zaballos A., Monzón S., Alonso J.

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Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA-microsatellite. Nature Genetics (2015) 47(9):1073-8.

Grünewald T.G.P., Bernard V., Gilardi-Hebenstreit P., Raynal V., Surdez D., Aynaud M.M., Mirabeau O., Cidre-Aranaz F., Tirode F., Zaidi S., Perot G., Jonker A.H., Lucchesi C., Le Deley M.C., Oberlin O., Marec-Bérard P., Véron A.S., Reynaud S., Lapouble E., Boeva V., Frio T.R, Alonso J., Bhatia S., Pierron G., Cancel-Tassin G., Cussenot O., Cox D.G., Morton L.M., Machiela M., Chanock S.J., Charnay P., Delattre O.

PUBMED DOI

EWS/FLI1 target genes and therapeutic opportunities in Ewing sarcoma. Front. Oncol. (2015)

Cidre-Aranaz F., Alonso J.

PUBMED DOI

Lysyl oxidase is downregulated by the EWS/FLI1 oncoprotein and its propeptide domain displays tumor supressor activities in ewing sarcoma cells. PLoS One (2013) 10.1371/journal.pone.0066281

Agra N., Cidre F., García-García L., de la Parra J., Alonso J.

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SpainUDP: The Spanish Undiagnosed Rare Diseases Program. Int J Environ Res Public Health. (2018) 15(8). pii: E1746.

López-Martín E, Martínez-Delgado B, Bermejo-Sánchez E, Alonso J, SpainUDP Network, Posada M.

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Selective inhibition of plasma membrane calcium ATPase4 improves angiogénesis and vascular reperfusion. 2017. J. Mol. Cell. Cardiol. 109: 38-47.

Kurusamy S., López-Maderuelo D., Little R., Cadagan D., Savage A.M., Ihugba J.C., Baggott RR, Rowther FB., Martínez-Martínez S, Gómez-del Arco P., Murcott C., Wang W., Nistal F.J., Oceandy D, Neyses L, Wilkinson R.N., Cartwright EJ, Redondo J.M. and A.L. Armesilla.

PUBMED DOI

The Chromatin Remodeling Complex Chd4/NuRD controls striated muscle identity and metabolic homeostasis. 2016. Cell Metabolism. 23: 881-892.

Gómez-del Arco P*., Perdiguero E., Yunes-Leites P.S., Acín-Pérez R., Zeini M., García-Gómez A., Sreenivasan K., Jiménez-Alcázar M., Segalés J., López-Maderuelo D., Ornés B., Jiménez-Borreguero L.J., D´Amato G., Enshell-Seijffers D., Morgan B., Georgopoulos K., Islam AbuL B.M.M.K., Braun T., de la Pompa J.L., Kim J., Enriquez J.A., Ballestar E,, Muñoz-Cánoves P. and Redondo J.M*. *corresponding authors.

PUBMED DOI

Sequential ligand-dependent Notch signaling activation regulates valve primordium formation and morphogenesis. 2016. Circulation Research. 118 (10): 1480-1497.

MacGrogan D., D´Amato G., Travisano S., Martinez-Poveda B., Luxán G., del Monte-Nieto G., Papoutsi T., Sbroggio M., Bou V., Gómez-del Arco P., Gómez M.J., Zhou B., Redondo J.M., Jiménez-Borreguero L.J., de la Pompa J.L.

PUBMED DOI

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Resultados de investigación