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Investigación
Unidad de Epigenética y Regulación Génica
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Unidad de Epigenética y Regulación Génica
Regulación epigenética de la identidad el músculo estriado y su implicación en enfermedades raras del tipo de las miopatías idiopáticas y problemas de conducción cardiaca, tales como la fibrilación atrial y el bloqueo atrioventricular. Ensayos Funcionales de Nuevas Mutaciones en Enfermos no Diagnosticados.
Proyecto PID2020-114773GB-I00 (AEI/10.13039/501100011033) financiado por:
Publicaciones destacadas
Comprehensive reanalysis for CNVs in ES data from unsolved rare disease cases results in new diagnoses. NPJ Genom Med. 2024 Oct 26;9(1):49
Demidov G, Yaldiz B, Garcia-Pelaez J, de Boer E, Schuermans N, Van de Vondel L, Paramonov I, Johansson LF, Musacchia F, Benetti E, Bullich G, Sablauskas K, Beltran S, Gilissen C, Hoischen A, Ossowski S, de Voer R, Lohmann K, Oliveira C, Topf A, Vissers LELM; Solve-RD Consortium; Laurie S.
PUBMED DOIInformación adicional
Nuestro principal objetivo es estudiar los mecanismos epigenéticos que regulan la fisiología y la patofisiología del músculo estriado, centrándonos en el complejo remodelador de la cromatina Chd4/NURD. Hemos demostrado que Chd4/NURD controla la identidad de ambos músculos estriados ya que, en el corazón, mantiene reprimidos los genes sarcoméricos del músculo esquelético y viceversa. Actualmente, hemos enfocado nuestro estudio en las proteínas que interaccionan con la ADN-helicasa Chd4, componente principal del complejo NuRD, para intentar comprender cómo influyen estas proteínas en el reclutamiento y función del complejo Chd4/NuRD, y su impacto en la expresión génica que determina la identidad del músculo estriado.
Por otra parte, estamos también estudiando el papel de la helicasa de ADN y RNA llamada Rhau en el desarrollo cardiaco y su impacto en el funcionamiento del sistema de conducción cardiaco. Nuestra metodología de trabajo incluye tanto abordajes in vivo, con el uso de ratones modificados genéticamente, como abordajes in vitro. Con todo, intentamos entender los mecanismos por los cuáles se desarrolla la identidad del músculo estriado para comprender las bases moleculares de algunas patologías raras asociadas a este tejido, tales como algunas miopatías y determinados problemas de conducción cardiaca para, con ello, desarrollar terapias para estas enfermedades.
Resultados de investigación
La unidad de Terapia Génica es un grupo de investigación que, mediante el uso de modelos murinos y celulares, así como de terapias avanzadas, trabaja en: (i) la generación de modelos celulares y animales de enfermedades raras; (ii) el estudio de los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión de enfermedades humanas, y (iii) la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas para su tratamiento. Hasta la fecha, la unidad se ha centrado en tres tipos de enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA, los tumores ováricos de células de la granulosa y la leucoencefalopatía agresiva de aparición temprana asociada a KARS1.
El grupo inició su actividad científica en 2016 bajo la dirección del Dr. Pérez de Castro. Desde entonces, ha establecido contratos de colaboración con fundaciones de enfermedades raras con sede en España, Estados Unidos y Bélgica (Fundación Andrés Marcio, L-CMD Research Foundation, Cure CMD, CureKARS), y ha obtenido financiación procedente de convocatorias competitivas nacionales e internacionales.
Hasta la fecha, las principales contribuciones del grupo pueden resumirse del siguiente modo:
1. Caracterización de TRMT61B como nuevo biomarcador y diana terapéutica en cánceres altamente aneuploides (Martín et al., Cell Death and Differentiation, 2022, 30(1): 37-53 (https://doi.org/10.1038/s41418-022-01044-6).
2. Estudio del potencial de la tecnología CRISPR como estrategia terapéutica frente a los tumores de células de la granulosa, causalmente asociados a la mutación FOXL2-C134W (Amarilla-Quintana et al., Molecular Oncology 2025, 19: 1092-1116 (https://doi.org/10.1002/1878-0261.13799).
3. Generación y estudio de una colección de mioblastos murinos, generados mediante CRISPR, portadores de distintas mutaciones en el gen Lmna (Gómez-Domínguez et al., Cells 2020, 9, 1286 (https://doi.org/10.3390/cells9051286).
4. Generación de un modelo de Drosophila melanogaster para la expresión de LamCR264W, que recapitula el fenotipo muscular esquelético de la L-CMD (resultados no publicados).
5. Generación de un modelo murino LmnaR249W (manuscrito en preparación), que reproduce los fenotipos cardíacos observados en la distrofia muscular humana L-CMD. Este modelo ya ha sido utilizado para evaluar el potencial de diferentes estrategias terapéuticas.
6. Reversión de características asociadas a la enfermedad mediante la integración de un minigén LMNA de tipo salvaje, utilizando la tecnología HITI, en mioblastos humanos LMNA p.R249W y en ratones LmnaR249W/R249W (Epifano et al., Human Gene Therapy, 30(11): A160-A160, 2019.).
7. Eliminación específica, mediada por CRISPR, de la mutación LMNA c.745C>T, p.R249W en fibroblastos murinos y en ratones LmnaR249W (Gómez-Domínguez et al., 2025, bioRxiv 2025.02.13.638060; doi: https://doi.org/10.1101/2025.02.13.638060; (Molecular Therapy Advances; in press).
8. Estudio del potencial terapéutico del inhibidor de p38 ARRY-797 tanto en mioblastos humanos como en modelos animales (mosca LamCR264W y ratón LmnaR249W) (Epifano et al., 2023, J Neuromuscul Dis. 2023;10(s2):S47. doi: 10.3233/JND-239001).
9. Uso de editores ABE para la corrección de la mutación LMNA c.745C>T en células humanas y murinas. Ensayos de prueba de concepto para la futura aplicación de estas aproximaciones CRISPR 2.0 en L-CMD (Santafé et al., 2026, manuscript in preparation).
10. Generación y caracterización de controles isogénicos de tipo salvaje a partir de iPSCs de L-CMD editadas mediante editores ABE (trabajo en curso).