Investigación Epidemiológica en Enfermedades Raras

Líneas de investigación
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El área de investigación “Epidemiología de las Enfermedades Raras" del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) forma parte de distintas redes de investigación nacionales e internacionales y participa diversos proyectos de investigación tanto nacionales como europeos o internacionales. Cabe destacar su participación como grupo investigador en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y en la red de Biobancos del ISCIII (BioNER).
Objetivos
Los objetivos del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son los siguientes:
- Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica.
- Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socieconómica de las enfermedades raras dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+I).
- Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras.
- Impulsar y coordinar un banco de material biológico vinculado a las enfermedades raras. Impulsar la investigación relativa a las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud del Sistema Nacional de Salud.
- Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
- Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso.
- Investigar sobre las últimas causas y la patogenia del Síndrome del Aceite Tóxico.
- Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.
Líneas de Investigación Prioritarias
Las principales líneas de investigación del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son:
- Epidemiología general de las Enfermedades Raras: morbilidad y mortalidad, costes sanitarios, carga de enfermedad y calidad de vida.
- Seguimiento de la cohorte de afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT): estado de salud percibido, mortalidad, etc.
Plataformas de Apoyo a la Investigación
Además, este grupo cuenta con las siguientes Plataformas de Apoyo a la Investigación en ER:
- Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RePER) . y gestión del Registro Estatal de Enfermedades Raras (REER) del MSSSI (encomienda del Ministerio al IIER-ISCIII).
- Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER).
Esta área ha desarrollado y coordina Programas de apoyo al diagnóstico como el Programa de Casos de Enfermedades Raras Sin Diagnóstico (SpainUDP) del IIER-ISCIII , en colaboración con su Área de Anomalías Congénitas (CIAC) y Área de Genética Humana (AGH-IIER Majadahonda).
Proyectos financiados
- Servidor interactivo de mortalidad debida a Enfermedades Raras en Europa: Una aproximación basada en SIG y cartografía inteligente. IP: Verónica Alonso Ferreira. Duración: 2024-2026. Referencia: IERPY 387/23 (PI23CIIII/00037).
- Cambios en la carga socio-económica de la epidermolisis bullosa en Europa. IP: Verónica Alonso Ferreira. Duración: 2022-2024. Referencia: AC21CIII_2/00002.
Publicaciones destacadas
Toxic oil syndrome: healthrelated quality-of-life assessment using the SF-36 Health Survey. International Journal of Epidemiology, 51(2), 491–500.
DOI
Liver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease
1. Gómez-Mariano G, Matamala N, Martínez S, Justo I, Marcacuzco A, Jiménez C, Monzón S, Cuesta I, Garfia C, Martínez MT, Huch M, Pérez de Castro I, Posada M, Janciauskiene S, Martínez-Delgado B. Liver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease. Hepatol Int. 2019;14: 127-137.
DOIThe EGFR-TMEM167A-p53 Axis Defines the Aggressiveness of Gliomas
2. Segura-Collar B, Gargini R, Tovar-Ambel E, Hérnandez-SanMiguel E, Epifano C, Pérez de Castro I, Hernández-Lain A, Casas-Tintó S, Sánchez-Gómez P. The EGFR-TMEM167A-p53 Axis Defines the Aggressiveness of Gliomas. Cancers (Basel). 2020;12(1):208.
DOIConsequences of Lmna Exon 4 Mutations in Myoblast Function
3. Gómez-Domínguez, D.; Epifano, C.; de Miguel, F.; Castaño, A.G.; Vilaplana-Martí, B.; Martín, A.; Amarilla-Quintana, S.; Bertrand, A.T.; Bonne, G.; Ramón-Azcón, J.; Rodríguez-Milla, M.A.; Pérez de Castro, I. Consequences of Lmna Exon 4 Mutations in Myoblast Function. Cells 2020, 9, 1286.
DOIMitochondrial RNA methyltransferase TRMT61B is a new, potential aneuploidy biomarker and therapeutic target for unstable cancers
4. Martín A, Vilaplana-Martí B, Macías RIR, Martínez-Ramírez A, Cerezo A, Cabezas-Sainz P, Garranzo Asensio M, Epifano C, Amarilla S, Gómez-Domínguez D, Hernández I, Caleiras E, Camps J, Barderas R, Sánchez L, Velasco S, Pérez de Castro I. Mitochondrial RNA methyltransferase TRMT61B is a new, potential aneuploidy biomarker and therapeutic target for unstable cancers. Cell Death and Differentiation, 2022, 30(1): 37-53
DOIOpen label phase II clinical trial of ketoconazole as CYP17 inhibitor in metastatic or advanced non-resectable granulosa cell ovarian tumors.The GREKO (GRanulosa Et KetOconazole) trial. GETHI 2011-03
5. García-Donas J, Hurtado A, Garrigos L, Santaballa A, Redondo A, Vidal L, Lainez N, Guerra E, Rodríguez V, Cueva J, Bover I, Palacio I, Rubio MJ, Prieto M, López-Guerrero JA, Rodríguez-Moreno JF, García-Casado Z, García-Martínez E, Taus A, Pérez de Castro I, Navarro P, Grande E. Open label phase II clinical trial of ketoconazole as CYP17 inhibitor in metastatic or advanced non-resectable granulosa cell ovarian tumors.The GREKO (GRanulosa Et KetOconazole) trial. GETHI 2011-03. Clinical and Translational Oncology, 2023, 25: 2090-2098
DOICRISPR targeting of FOXL2 c.402C>G mutation reduces malignant phenotype in granulosa tumor cells and identifies anti-tumoral compounds
6. Amarilla-Quintana S, Navarro P, Ramos A, Montero-Calle A, Cabezas-Sainz P, Barrero MJ, Megias D, Vilaplana-Marti B, Epifano C, Gomez-Dominguez D, Hernandez I, Monzon S, Cuesta I, Sanchez L, Barderas R, Garcia-Donas J, Alberto Martin, Pérez de Castro I. CRISPR targeting of FOXL2 c.402C>G mutation reduces malignant phenotype in granulosa tumor cells and identifies anti-tumoral compounds. Molecular Oncology 2025, 19: 1092-1116
DOICRISPR/Cas9-mediated elimination of the LMNA c.745C>G pathogenic mutation enhances survival and cardiac function in LMNA-associated congenital muscular dystrophy
7. Gómez-Domínguez D, Epifano C, Hernández I, Vilaplana-Martí B, Cesar S, de Molina-Iracheta A, Sena-Esteves M, Sarquella-Brugada G, Pérez de Castro I. CRISPR/Cas9-mediated elimination of the LMNA c.745C>G pathogenic mutation enhances survival and cardiac function in LMNA-associated congenital muscular dystrophy. bioRxiv 2025.02.13.638060; (in press in Molecular Therapy-Methods & Clinical Development)
DOIAdult neurogenesis through glial transdifferentiation in a CNS injury paradigm
Casas-Tinto S, Garcia-Guillen N, Losada-Perez M. Adult neurogenesis through glial transdifferentiation in a CNS injury paradigm. Elife. 2025 Mar 7;13:RP96890. doi: 10.7554/eLife.96890. PMID: 40052673; PMCID: PMC11888597.
PUBMED DOIVP3.15, a dual GSK-3β/PDE7 inhibitor, reduces glioblastoma tumor growth though changes in the tumor microenvironment in a PTEN wild-type context
Castello-Pons M, Ramirez-Gonzalez MA, Iglesias-Hernández P, Lendo NL, Rodriguez-Martín C, Quiralte L, Sepúlveda-Sánchez JM, de Dios O, Gil C, Martínez A, Sánchez-Gómez P, Casas-Tinto S. VP3.15, a dual GSK-3β/PDE7 inhibitor, reduces glioblastoma tumor growth though changes in the tumor microenvironment in a PTEN wild-type context. Neurotherapeutics. 2025 Jul;22(4):e00576. doi: 10.1016/j.neurot.2025.e00576. Epub 2025 Mar 28. PMID: 40157890; PMCID: PMC12418426.
PUBMED DOIThree Decades of the Spanish Society for Developmental Biology (SEBD): Insights and Emerging Perspectives from the 18th Spanish Society for Developmental Biology Meeting (SEBD 2024)
Herrera E, Acosta S, Almuedo M, Borrell V, Cañestro C, Casas-Tintó S, Escudero LM, Gorfinkiel N, Hoijman E, Pastor-Pareja JC, Pernaute B, Rayón T, Saade M, Solana J, Trivedi V, Martí E, Pujades C, Araújo SJ. Three Decades of the Spanish Society for Developmental Biology (SEBD): Insights and Emerging Perspectives from the 18th Spanish Society for Developmental Biology Meeting (SEBD 2024). Int J Dev Biol. 2025;69(1):1-9. doi: 10.1387/ijdb.250034sa. PMID: 40298871.
PUBMED DOIImmunodetection of Truncated Forms of the α6 Subunit of the nAChR in the Brain of Spinosad Resistant Ceratitis capitata Phenotypes
Guillem-Amat A, López-Errasquín E, García-Ricote I, Barbero JL, Sánchez L, Casas-Tintó S, Ortego F. Immunodetection of Truncated Forms of the α6 Subunit of the nAChR in the Brain of Spinosad Resistant Ceratitis capitata Phenotypes. Insects. 2023 Nov 4;14(11):857. doi: 10.3390/insects14110857. PMID: 37999056; PMCID: PMC10672392.
PUBMED DOISynaptic components are required for glioblastoma progression in Drosophila
Losada-Pérez M, Hernández García-Moreno M, García-Ricote I, Casas-Tintó S. Synaptic components are required for glioblastoma progression in Drosophila. PLoS Genet. 2022 Jul 25;18(7):e1010329. doi: 10.1371/journal.pgen.1010329. PMID: 35877760; PMCID: PMC9352205.
PUBMED DOIAlignment between glioblastoma internal clock and environmental cues ameliorates survival in Drosophila
Jarabo P, Barredo CG, de Pablo C, Casas-Tinto S, Martin FA. Alignment between glioblastoma internal clock and environmental cues ameliorates survival in Drosophila. Commun Biol. 2022 Jun 30;5(1):644. doi: 10.1038/s42003-022-03600-9. PMID: 35773327; PMCID: PMC9247055.
PUBMED DOIMechanical control of nuclear import by Importin-7 is regulated by its dominant cargo YAP. (2022) Nature Communications.
García-García M, Sánchez-Perales S, Casas-Tintó S, Görlich D, Echarri A and del Pozo MA. Mechanical control of nuclear import by Importin-7 is regulated by its dominant cargo YAP. (2022) Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-022-28693-y. PMID: 35246520
PUBMED DOIMeeting report of the 17th Spanish Society for Developmental Biology Meeting (SEBD2020). (2021) Int J Dev Biol.
Araújo SJ, Almudi I, Bozal-Basterra L, Casares F, Casas-Tintó S, Escalante A, García-Moreno F, Losada-Pérez M, Maeso I, Marcon L, Ocaña O, Pampliega O, Rada-Iglesias Á, Rayon T, Sharpe J, Sutherland JD, Villa Del Campo C, Barrio R.
PUBMED DOILiver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease
Gómez-Mariano G, Matamala N, Martínez S, Justo I, Marcacuzco A, Jimenez C, Monzón S, Cuesta I, Garfia C, Martínez MT, Huch M, Pérez de Castro I, Posada M, Janciauskiene S, Martínez-Delgado B. Liver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease. Hepatol Int. 2020 Jan;14(1):127-137.
PUBMED DOIThe Solve-RD Solvathons as a pan-European interdisciplinary collaboration to diagnose patients with rare disease.
Yépez VA, Demidov G, Ellwanger K, Laurie S, Luknárová R, Joseph Maran MI, Hentrich T, Sagath L, van der Sanden B, Astuti G, Neveling K, Batlle-Masó L, Beijer D, Brechtmann F, Caballero-Oteyza A, Dabad M, Denommé-Pichon AS, Doornbos C, Eddafir Z, Estévez-Arias B, Kilicarslan OA, Kolen IHM, Kraß L, Lohmann K, Londhe S, López-Martín E, Maassen K, Macken W, Martínez-Delgado B, Mei D, Mertes C, Minardi R, Morsy H, Mueller JS, Natera-de Benito D, Nelson I, Oud MM, Paramonov I, Picó D, Piscia D, Polavarapu K, Raineri E, Savarese M, Smal N, Steehouwer M, Steyaert W, Swertz MA, Thomsen M, Töpf A, Van de Vondel L, van der Vries G, Vitobello A, Wilke C, Zurek B; Solve-RD DITF-EPICARE; Solve-RD DITF-ITHACA; Solve-RD DITF-EURO-NMD; Solve-RD DITF-RITA; Solve-RD DITF-RND; Solve-RD consortium; T' Hoen PB, Matalonga L, Vissers LELM, Gilissen C, Schulze-Hentrich J, Beltran S, Esteve-Codina A, Hoischen A, Gagneur J, Graessner H. Nat Genet. 2025 Sep 9. doi: 10.1038/s41588-025-02290-3. Online ahead of print. PMID: 40926087 Review.
PUBMED DOIHeterozygous Missense Variants in the ATPase Phospholipid Transporting 9A Gene, ATP9A, Alter Dendritic Spine Maturation and Cause Dominantly Inherited Nonsyndromic Intellectual Disability.
Cordovado A, Hérenger Y, Cormier C, López-Martín E, Stamberger H, Faivre L, Denommé-Pichon AS, Vitobello A, Abdallah HH, Barcia G, Courtin T, Martínez-Delgado B, Bermejo-Sánchez E, Barrero MJ, Gasser B, Bezieau S, Küry S, Weckhuysen S, Laumonnier F, Toutain A, Vuillaume ML. Hum Mutat. 2025 Mar 5;2025:7085599. doi: 10.1155/humu/7085599. eCollection 2025. PMID: 40226306 Free PMC article.
PUBMED DOIHuman LFA-1 governs T cell immune surveillance of the skin
Yatim, A., Youssefian, L., Idani, A., Mourelatos, H., Alipour Olyaei, N., Habibi, L., Peel, J.N., Gaballa, M., Kim, C., Lee, D., et al. (2026). Human LFA-1 governs T cell immune surveillance of the skin. Sci. Immunol. 11, eadz8360. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz8360
DOICytokine-Driven Janus Kinase Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT) Pathway Hyperactivity Predicts Disease Severity in Pediatric Focal Segmental Glomerulosclerosis
Shen, C.L., Richardson, A., Martin-Fernandez, M., Malle, L., Buta, S., Patel, A., Rosberger, H., Lim, J., Horesh, M., Saland, J., et al. (2025). Cytokine-Driven Janus Kinase Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT) Pathway Hyperactivity Predicts Disease Severity in Pediatric Focal Segmental Glomerulosclerosis. Kidney360. https://journals.lww.com/10.34067/KID.0000001010
DOIHuman ISG15 deficiency unveils impaired healing of ulcerations via type I interferon–mediated fibrosis
Sazeides, C., Cuollo, L., Sidhu, I., Randolph, H.E., Martin-Fernandez, M., Buta, S., Stewart, O.J., Geltman, R., Adalsteinsson, J.A., Phelps, R.G., et al. (2026). Human ISG15 deficiency unveils impaired healing of ulcerations via type I interferon–mediated fibrosis. Journal of Human Immunity 2, e20250011. https://rupress.org/jhi/article/2/3/e20250011/281524/Human-ISG15-deficiency-unveils-impaired-healing-of
DOIAn mRNA-based broad-spectrum antiviral inspired by ISG15 deficiency protects against viral infections in vitro and in vivo
Akalu, Y.T., Patel, R.S., Taft, J., Canas-Arranz, R., Geltman, R., Richardson, A., Buta, S., Martin-Fernandez, M., Sazeides, C., Pearl, R.L., et al. (2025). An mRNA-based broad-spectrum antiviral inspired by ISG15 deficiency protects against viral infections in vitro and in vivo. Sci. Transl. Med. 17, eadx5758. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx5758
DOIHuman inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease
Neehus, A.-L., Carey, B., Landekic, M., Panikulam, P., Deutsch, G., Ogishi, M., Arango-Franco, C.A., Philippot, Q., Modaresi, M., Mohammadzadeh, I., et al. (2024). Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease. Cell 187, 390-408.e23.
PUBMED DOIHuman MCTS1-dependent translation of JAK2 is essential for IFN-γ immunity to mycobacteria
Bohlen, J., Zhou, Q., Philippot, Q., Ogishi, M., Rinchai, D., Nieminen, T., Seyedpour, S., Parvaneh, N., Rezaei, N., Yazdanpanah, N., et al. (2023). Human MCTS1-dependent translation of JAK2 is essential for IFN-γ immunity to mycobacteria. Cell 186, 5114-5134.e27.
PUBMED DOISystemic Type I IFN Inflammation in Human ISG15 Deficiency Leads to Necrotizing Skin Lesions
Martin-Fernandez, M., Bravo García-Morato, M., Gruber, C., Murias Loza, S., Malik, M.N.H., Alsohime, F., Alakeel, A., Valdez, R., Buta, S., Buda, G., et al. (2020). Systemic Type I IFN Inflammation in Human ISG15 Deficiency Leads to Necrotizing Skin Lesions. Cell Reports 31, 107633.
PUBMED DOIComparative study of the effects of osteoprotegerin and testosterone on bone quality in male orchidectomised rats
Martín-Fernández, M., Garzón-Márquez, F.-M., Díaz-Curiel, M., Prieto-Potin, I., Alvarez-Galovich, L., Guede, D., Caeiro-Rey, J.R., and De La Piedra, C. (2020). Comparative study of the effects of osteoprotegerin and testosterone on bone quality in male orchidectomised rats. The Aging Male 23, 189–201.
PUBMED DOIHuman TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death
Taft, J., Markson, M., Legarda, D., Patel, R., Chan, M., Malle, L., Richardson, A., Gruber, C., Martín-Fernández, M., Mancini, G.M.S., et al. (2021). Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death. Cell 184, 4447-4463.e20.
PUBMED DOIRapid identification of neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 variants by mRNA display
Tanaka, S., Olson, C.A., Barnes, C.O., Higashide, W., Gonzalez, M., Taft, J., Richardson, A., Martin-Fernandez, M., Bogunovic, D., Gnanapragasam, P.N.P., et al. (2022). Rapid identification of neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 variants by mRNA display. Cell Reports 38, 110348.
PUBMED DOIContent with Investigacion .
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Mario Gómez Martínez
Titulado MECES 3
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
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Elisa Gallego Ruiz de Elvira
E. Técnicos Superiores Especializados OPIs (Técnico I+D)
ORCID code: 0000-0002-5323-587X
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
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Ana Villaverde Hueso
E. Técnicos Superiores Especializados OPIs (Técnico I+D)
ORCID code: 0000-0002-6371-6685
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
CIBERER
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Verónica Alonso Ferreira
E. Investigadores Científicos de OPIs (A2). Jefa del Área de Epidemiología.
ORCID code: 0000-0002-8560-1336
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
SÍNDROME DEL ACEITE TÓXICO
CIBERER
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Ana Isabel Cabornero Catalá
E. Ayudante de Investigación de OPIs I+D
UNIDAD DE APOYO
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Juan Benito Lozano
E. Técnicos Superiores Especializados OPIs (Técnico I+D)
ORCID code: 0000-0002-5400-9057
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
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María Eva Bermejo Sánchez
E. Investigadores Científicos de OPIs (A2). Directora del IIER
ORCID code: 0000-0001-7282-2714
DIRECCIÓN INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES RARAS (IIER)
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Germán Sánchez Díaz
E. Técnicos Superiores Especializados OPIs (Técnico I+D)
ORCID code: 0000-0003-2686-7545
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
GERMÁN
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Estrella López Martín
E. Científico Titular de OPIs (A3)
ORCID code: 0000-0003-0682-5276
PROGRAMA DE CASOS SIN DIAGNÓSTICO (SpainUDP)
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Isabel María Hermosilla Gimeno
Titulado Superior de Actividades Técnicas y Profesionales
ORCID code: 0000-0002-8808-8291
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
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Mª Carmen Sánchez González
E. Técnicos Superiores Especializados OPIs (Técnico I+D)
ORCID code: 0000-0002-8523-9218
EPIDEMIOLOGÍA DE ENFERMEDADES RARAS
List of staff
Información adicional
Tesis doctorales defendidas
- Juan Benito Lozano. (2024). Determinantes e impacto del retraso diagnóstico de las enfermedades raras en España. Directora: Verónica Alonso Ferreira. UNED-IMIENS-ISCIII. Enmarcada dentro del proyecto "DetERminantes del retraso diagnóstico: repercusión social y familiar".
- Germán Sanchez Díaz. (2019). An epidemiological and GIS-based analysis of mortality in selected Rare Diseases. Directores: Francisco Javier Escobar Martínez y Verónica Alonso Ferreira. Universidad de Alcalá. Enmarcada dentro del proyecto "Mortalidad atribuible a Enfermedades raras en España 1981-2010: Sistema de Información Interactivo de la variabilidad temporal y geográfica".
- Greta Arias Merino. (2017). Mortalidad debida a enfermedades raras neurológicas en Europa: enfermedad de Huntington, ataxias hereditarias y enfermedades de la motoneurona. Directores: Verónica Alonso Ferreira y Manuel Posada de la Paz. Universidad Complutense de Madrid.
Tesis doctorales en curso
- Elisa Gallego Ruiz de Elvira. Epidemiología de la Fiebre Mediterránea Familiar. Dirección: Verónica Alonso Ferreira. UNED-IMIENS-ISCIII.
- Angélica Ortega Torres. Análisis de la mortalidad de enfermedades raras multisistémicas en el entorno europeo. Directores: Greta Arias Merino y Verónica Alonso Ferreira. UNED-IMIENS-ISCIII.