El ISCIII crea la Unidad 3R, especializada en métodos alternativos a la investigación con modelos animales

El Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) ha creado una nueva unidad de investigación, cuyo objetivo es seguir impulsando la mejora en la aplicación de los principios de reemplazo, reducción y refinamiento en el uso de modelos animales en la investigación biomédica y sanitaria que se lleva a cabo en el Instituto. Esta Unidad 3R se enmarca en el Área de Ética de la Investigación del Instituto, que incluye entre otros el Comité de Ética de la Investigación (CEI) y el Comité de Integridad Científica (CIC).   La Unidad, denominada 3R en relación con los tres conceptos así conocidos para definir el concepto del estudio y desarrollo métodos alternativos a la experimentación animal -los citados Reemplazo, Reducción y Refinamiento-, trabajará para seguir optimizando en el Instituto la aplicación de normas básicas aplicables para la protección de los animales utilizados en experimentación y otros fines científicos, incluyendo la docencia. El uso de animales de experimentación en investigación biomédica sigue siendo actualmente necesario, ya que en la mayor parte de casos se trata de la mejor opción antes de probar nuevos desarrollos terapéuticos en humanos. Normalmente, los ensayos clínicos -los que se realizan con personas- se llevan a cabo tras ensayos llevados a cabo con modelos animales, englobados en las diferentes opciones que ofrece la llamada investigación preclínica.  La existencia de alternativas a la experimentación con animales es una opción cada vez más viable y buscada por la comunidad científica, y en las últimos años se está poniendo especial cuidado en reducir el número de animales y refinar los procedimientos de experimentación. Además, existen alternativas, cuyo uso se trata de maximizar, que sustituyen la experimentación animal mediante modelos in vitro, cultivos celulares, modelos informáticos, desarrollo de organoides, nuevas técnicas de imagen, uso de organismos que sustituyan a animales, y modelos in silico basados en simulaciones computacionales, entre otros.   Foto de familia de la Unidad 3R del ISCIII. En el centro, Marina Pollán, directora del Instituto, flanqueada a su izquierda por Argelia Castaño, responsable de la Unidad, y a su derecha por Pilar Pallarés, secretaria. Junto a ellas, investigadores e investigadoras del ISCIII implicados en el funcionamiento de la Unidad. Entre los objetivos de la nueva Unidad 3R del ISCIII se encuentran revisar y actualizar la situación existente en el Instituto en la investigación con animales y uso de métodos alternativos, y promover la utilización de nuevas metodologías científicamente válidas y éticamente viables desde el punto de vista de la filosofía de las 3R. Para ello, están planificadas actividades de educación y formación, divulgación científica, ética e integridad, y de impulso al uso de alternativas.  La coordinadora de la Unidad es la Dra. Argelia Castaño, Profesora de Investigación del Centro Nacional de Sanidad Ambiental del ISCIII, especialista en toxicología ambiental, y que ha dedicado buena parte de su carrera profesional al estudio y desarrollo de modelos alternativos al uso de animales de experimentación. Como secretaria de la Unidad actúa la Dra. Pilar Pallarés, coordinadora de las Unidades Centrales Científico-Técnicas y de la Unidad de Veterinaria del ISCIII, que desde hace más de 20 años ha enfocado su actividad en la dirección de animalarios, con experiencia en diversas especies animales y trabajo en  instalaciones de alta contención biológica. Además, en la Unidad está implicado personal de más centros y unidades del Instituto. En las vocalías figuran investigadores e investigadoras del Centro Nacional de Microbiología, el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas, el Centro Nacional de Sanidad Ambiental y las Unidades Centrales Científico-Técnicas.

Descubren un mecanismo clave en el desarrollo y funcionamiento del sistema de conducción cardíaco

Equipos del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER, dependiente del ISCIII), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, dependiente también del ISCIII), la Universitat Pompeu Fabra (UPF) y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), han publicado un estudio en la revista Nature Communications que ha permitido identificar en modelo animal la proteína Dhx36 como un regulador esencial en el desarrollo y funcionamiento del corazón. El estudio ha sido liderado por los científicos Pablo Gómez del Arco (ISCIII), Pura Muñoz-Cánoves (Universitat Pompeu Fabra (UPF) y Altos Labs) y Juan Miguel Redondo (CBM-CSIC-UAM), y supone un avance importante en la comprensión de los mecanismos que regulan el sistema de conducción cardíaco. Además de Gómez del Arco y Redondo, han participado en la investigación otros miembros del Área de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) del CIBER-ISCIII, con la colaboración de los equipos de Jose Luis de la Pompa y David Filgueras, del CNIC, y del Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) del Hospital Clínico San Carlos. Según explica Gómez del Arco, investigador del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras del ISCIII, "la proteína Dhx36 modula las redes de genes que controlan la diferenciación de los cardiomiocitos mediante la resolución de estructuras G-cuádruplex en los promotores de genes clave del sistema de conducción cardíaco".  Este proceso es fundamental para la formación de las células especializadas que forman el sistema que transmite y controla los impulsos eléctricos del corazón. Muñoz-Cánoves agrega: "Los ratones que carecen de Dhx36 en sus cardiomiocitos, tanto en la etapa embrionaria como en la adulta, desarrollan graves problemas cardíacos, como miocardiopatía dilatada y bloqueo de la transmisión del impulso eléctrico entre cavidades cardíacas, en concreto entre las aurículas y los ventrículos del corazón". El artículo también ofrece información valiosa sobre los genes y las vías de señalización involucradas en la diferenciación celular del corazón y en el desarrollo del sistema de fibras especializadas que conforman el sistema de Purkinje, crucial para la sincronización de la contracción ventricular. La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación a través de la Agencia Estatal de Investigación, por el CSIC, por la Fundación Pro CNIC y la Fundación La Marató, y por el CIBERCV del ISCIII. Proteína clave para mantener la salud cardiaca en el adulto Dhx36 es una helicasa que resuelve estructuras denominadas G-cuádruplex en el ARN y el ADN. Los investigadores eliminaron esta proteína en cardiomiocitos de ratones durante el desarrollo embrionario, lo que provocó la acumulación de G-cuádruplex sin resolver en genes clave, bloqueando su transcripción y afectando al desarrollo normal del tejido cardíaco especializado en la generación y transmisión del impulso cardíaco.  Además, la eliminación de Dhx36 en cardiomiocitos adultos causó un tipo de miocardiopatía caracterizada por la dilatación de cavidades cardíacas y formación de trombos en la aurícula izquierda, lo que sugiere que esta proteína es fundamental para mantener la salud cardíaca postnatal: "Estos resultados sugieren que defectos en Dhx36 podrían estar relacionados con algunas enfermedades cardíacas con repercusiones clínicas relevantes por afectación de la actividad eléctrica del corazón y el desarrollo de algunas formas de miocardiopatía dilatada", comenta Redondo.  Los autores concluyen que este hallazgo “representa un avance importante en nuestra comprensión de cómo la regulación transcripcional influye en la función cardíaca, especialmente en el desarrollo del sistema especializado de conducción cardíaco”. Estos descubrimientos en ratones podrían abrir nuevas vías de investigación para el desarrollo de terapias contra determinados cuadros clínicos que afectan al sistema de conducción cardíaco dentro del abanico patológico de la insuficiencia cardíaca. •    Referencia del artículo: Pablo Gómez-del Arco, Joan Isern, Daniel Jimenez-Carretero, Dolores López-Maderuelo, Rebeca Piñeiro-Sabarís, Fadoua El Abdellaoui-Soussi, Carlos Torroja, María Linarejos Vera-Pedrosa, Mercedes Grima, Alberto Benguria, Ana Simón-Chica, Antonio Queiro-Palou, Ana Dopazo, Fátima Sánchez-Cabo, José Jalife, José Luis de la Pompa, David Filgueiras-Rama, Pura Muñoz-Cánoves and Juan Miguel Redondo The G4 Resolvase Dhx36 Modulates Cardiomyocyte Differentiation and Ventricular Conduction System Development. Nature Communications, 2024. doi: 10.1038/s41467-024-52809-1.