Primeros avances hacia una terapia génica con CRISPR para una enfermedad rara muscular sin cura

Una investigación del Instituto de Salus Carlos III (ISCIII) ha utilizado la herramienta de edición genética CRISPR para explorar un posible tratamiento para una enfermedad muscular muy poco común y sin cura, la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA (abreviada como L-CMD). El estudio, liderado por un equipo del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se ha publicado en la revista Molecular Therapy Advances. Los resultados de este trabajo, llevado a cabo en modelos celulares y animales, sugieren un aumento de la supervivencia en esta patología sin cura, y representan la primera validación terapéutica de una estrategia de edición génica mediada por CRISPR-Cas9 para tratar la L-CMD.   La distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA es un trastorno genético raro, actualmente incurable, que se caracteriza por debilidad muscular de aparición temprana, problemas cardiacos como la miocardiopatía dilatada e insuficiencia respiratoria. Se trata de una patología monogénica, es decir, causada por mutaciones en un solo gen.  La edición genética CRISPR, especialmente prometedora para tratar este tipo de patologías, se basa en un mecanismo de ‘tijeras moleculares’ para modificar el ADN con precisión; permite cortar, eliminar o reemplazar secuencias específicas del genoma, lo que abre grandes vías para tratar enfermedades genéticas. El equipo del ISCIII, liderado por el doctor Ignacio Pérez de Castro, ha evaluado el potencial de CRISPR para eliminar la mutación más frecuentemente asociada a esta enfermedad, Lmna c.745C>T, p.R249W,  utilizando para ello una guía específica, denominada sg745T. En modelos celulares, portadores de la citada alteración genética, han confirmado que el complejo Cas9/sg745T muestra una actividad específica hacia este alelo mutado dependiente de la dosis utilizada.   Tras los resultados in vitro, análisis en un modelo de ratón confirmaron el potencial de esta estrategia gracias a la administración de la terapia usando virus adenoasociados en ratones portadores de la mutación causante de la enfermedad. La terapia aplicada a estos avatares murinos de pacientes humanos mejoró de manera significativa la patología cardiaca asociada a la enfermedad, lo que permitió incrementar la supervivencia media de los animales en más de un 20%. Este resultado adquiere especial relevancia si se considera que menos del 10% de los cardiomiocitos fueron editados por la maquinaria CRISPR en los animales tratados.   De izda a dcha: Mercedes Dessy (Investigadora postdoctoral), Mónica Ferreiro (estudiante de grado, TFG), Mario Santafé (estudiante de doctorado), Iván Hernández (técnico especializado), Maria Luisa Martínez (técnica superior especializada), Ignacio Pérez de Castro (Jefe del grupo de Terapia Génica del IIER-ISCIII, investigador científico), Déborah Gómez (investigadora postdoctoral), Paula Esteban (estudiante de doctorado) y Alfredo Corral (estudiante de grado, TFG).   El doctor Pérez de Castro explica que este estudio supone un primer paso hacia el desarrollo de una terapia capaz de aumentar la supervivencia y, potencialmente, curar la L-CMD. Asimismo, refuerza el potencial de la terapia génica basada en CRISPR para el abordaje de enfermedades raras como las laminopatías (enlace a esta noticia previa).  "Aunque la eficiencia de edición obtenida hasta ahora es limitada, los resultados son prometedores y han superado nuestras expectativas. Ya estamos trabajando para superar estas barreras mediante el uso de editores evolucionados y la optimización de los sistemas de entrega de los complejos CRISPR. Nuestro objetivo es desarrollar una terapia de precisión que beneficie al mayor número posible de pacientes con esta enfermedad rara y que, además, sirva como plataforma para futuros tratamientos personalizados dirigidos a portadores de otras mutaciones en el gen LMNA o a pacientes con distrofias musculares causadas por mutaciones puntuales en otros genes". •    Referencia del artículo: CRISPR-mediated targeting of the LMNA c.745C>T mutation enhances survival and cardiac function in congenital muscular dystrophy. Gómez-Domínguez, Déborah et al. Molecular Therapy Advances, Volume 34, Issue 1, 201653. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/advances/fulltext/S3117-387X(25)00003-5.    Vídeo divulgativo sobre la investigación y sus principales resultados. Youtube ISCIII.  

El ISCIII comienza con apoyo de FEDER un proyecto pionero para estudiar el ‘mapa del cerebro’ en el síndrome de Kleefstra

  Un equipo del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) va a llevar a cabo un innovador estudio que permitirá trazar el ‘mapa del cerebro’ en el síndrome de Kleefstra, una enfermedad rara de origen genético que afecta al desarrollo neurológico. Esta investigación está impulsada por una ayuda concedida al Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del ISCIII por la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), en su IX Convocatoria de Ayudas a la Investigación de la Fundación FEDER. El proyecto, que se va a realizar en colaboración la Asociación de pacientes Kleefstra España, tiene como objetivo comprender mejor cómo se organiza y funciona el cerebro en las personas con esta alteración, identificando los circuitos neuronales implicados en sus principales manifestaciones clínicas, como las dificultades cognitivas, del lenguaje y del comportamiento. Mediante el uso de tecnologías de vanguardia, entre las que se incluyen modelos celulares derivados de pacientes, generación de organoides cerebrales y análisis avanzados de transcriptómica espacial, los investigadores e investigadoras del IIER-ISCIII esperan generar conocimiento que siente las bases de futuros tratamientos personalizados.     Este proyecto reafirma el compromiso del ISCIII y de FEDER de apoyo a la investigación traslacional en enfermedades raras, impulsando estudios que acerquen soluciones a los pacientes y sus familias. La citada convocatoria de ayudas de FEDER incluye como condición indispensable para las solicitudes que los proyectos científicos se presenten de la mano de una de las asociaciones de pacientes miembro de FEDER, que también ha de presentar su expresión de interés por el proyecto. El ISCIII tiene una cercana relación de colaboración con FEDER, asociación con la que mantiene diversas líneas de colaboración, muestra del compromiso del Instituto con los pacientes y familiares con enfermedades raras. "Este estudio nos permitirá obtener una visión sin precedentes del cerebro en el síndrome de Kleefstra, y abre la puerta a la posible identificación de dianas terapéuticas que podrían mejorar la calidad de vida de las personas afectadas", concluye la doctora María José Barrero, del IIER-ISCIII e investigadora principal del proyecto.