Unidad de Epigenética y Regulación Génica
Líneas de investigación
Identificación y caracterización funcional de genes diana de la oncoproteína EWSR1::FLI1 característica de los sarcomas de Ewing
Los sarcomas de Ewing son un tipo de tumores de la infancia y la adolescencia que se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos. La más frecuente de estas alteraciones cromosómicas fusiona el gen EWSR1 con el gen FLI1, dando lugar al factor de transcripción aberrante EWSR1::FLI1. EWSR1::FLI1 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sarcoma de Ewing, ya que regula la expresión de centenares de genes implicados en el proceso tumoral. En nuestro laboratorio combinamos el uso de tecnologías shRNA y CRISPR/Cas9 para generar modelos de enfermedad con las técnicas más avanzadas de análisis genómico y proteómico para identificar los genes implicados en el desarrollo del sarcoma de Ewing. El objetivo final es identificar genes diana que permitan el desarrollo y diseño de terapias dirigidas más eficaces y con menos efectos secundarios.
Unidad del Síndrome de Aceite Tóxico
El Síndrome del Aceite Tóxico (SAT), surgió bruscamente en España en mayo de 1981, asociándose al consumo de un aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% que había sido importado para usos industriales y, desviado con posterioridad al consumo humano previa refinación. Este incidente tuvo lugar en 1981 y para llevar a cabo la investigación de este nuevo síndrome se formó lo que en ese entonces se llamaría “Centro de Investigación del SAT (CISAT)”, años después se incluirían otras Enfermedades Raras (ER) dando lugar al “Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras (CISATER)” y finalmente quedaría integrada la estructura organizativa del actual en el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, plasmada en SCO/3158/2003.
Objetivos
El IIER está encargado de la investigación del SAT, tiene los siguientes objetivos:
1. Desarrollar y promover la investigación clínico-epidemiológica sobre el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT).
2. Desarrollar y coordinar la investigación etiológica y patogénica relacionada con el origen de esta epidemia.
3. Describir la historia natural de la enfermedad conocida como Síndrome del Aceite Tóxico (SAT).
4. Custodiar y promover el registro de muestras biológicas y de aceites.
5. Asesorar a otros Organismos de la Administración, que mantienen competencias en el SAT, en aquellos aspectos relacionados con la evolución. de la enfermedad.
Líneas de Investigación
El objetivo principal de nuestro laboratorio es conocer los mecanismos implicados en la progresión de enfermedades raras y la búsqueda de posibles tratamientos. Para ello desarrollamos modelos animales en Drosophila melanogaster que reproduzcan fielmente las enfermedades humanas. Tras la validación del modelo, llevamos a cabo screenings genéticos o de compuestos aprobados por las agencias del medicamento con el objetivo de encontrar posibles dianas terapéuticas o principios activos que frenen el avance de la enfermedad.
Actualmente participamos en el programa SpainUDP con el fin de generar modelos de los casos no diagnosticados de este programa.
Además, estamos trabajando con modelos de enfermedades neurodegenerativas y tumores cerebrales de células gliales poco frecuentes que son actualmente incurables.
Descripción
Tumores cerebrales (Glioblastomas)
Estudio del efecto neurodegenerativo que causan los glioblastomas. En este proyecto describimos como el desarrollo de un glioblstoma (GB) causa una pérdida de sinapsis, y un declive cognitivo en los pacientes. Estudiamos los mecanismos de transporte vesicular implicados en el crecimiento tumoral y descubrimos el efecto beneficioso de la Brefeldina A como potencial tratamiento para proteger a las células del glioma de los cambios en el transporte vesicular.
Por otro lado, estudiamos las señales que median la comunicación entre GB y neuronas que median la progresión tumoral y la neurodegeneración. Descubrimos que las células de GB emiten unas proyecciones denominadas Tumor microtubes (TM) que facilitan la infiltración del tumor en el cerebro. Como consecuencia las células de GB roban Wg a las neuronas sanas y causa la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal, por otro lado, las células de GB aumentan la señalización de la vía de Wg, lo que facilita la proliferación, la activación de la ruta JNK y la acumulación y secreción de MMP1.
Por último, en nuestro trabajo más reciente en este proyecto describimos como la expresión y secreción desde las células de GB de ImpL2 (Antagonista de la ruta de la insulina), causa una reducción en la señalización de la ruta de la insulina en neuronas, alteraciones mitocondriales y reducción del número de sinapsis. Estos efectos no autónomos del GB sobre la neurona, facilitan el crecimiento del tumor.
Este proyecto novedoso ha puesto de manifiesto la visión del glioblastoma como una enfermedad neurodegenerativa, y ha demostrado que la afectación neuronal juega un papel decisivo en la progresión del tumor, y en los síntomas y la muerte prematura.
Enfermedades raras:
Laminopatías (Lamina C)
En colaboración con el Dr. Ignacio Perez de Castro (IIER-ISCIII) en el desarrollo de modelos animales de laminopatía en Drosophila melanogaster. El gen LMNA en humanos codifica para las laminas A/C, que son unas proteínas de la envoltura nuclear esenciales para el mantenimiento de la integridad del núcleo. Mutaciones en este gen producen un conjunto de enfermedades conocidas como laminopatías, que incluyen varios tipos de distrofia muscular. Se ha identificado una forma mutante en heterocigosis del gen LMNA, causada por la sustitución de un aminoácido, en un paciente con Distrofia muscular Congénita asociada LMNA (L-CMD). Para evaluar si la mutación altera la función de la lamina, realizamos estudios in vivo usando Drosophila melanogaster como modelo. Esta mutación específica de la lamina C de Drosophila ha sido modelada a partir de la encontrada en el paciente y el fenotipo generado se comparó con el que causan otras mutaciones de LMNA, asociadas a la Distrofia Muscular de Emery Dreifuss Autosómica Dominante (AD-EDMD). La expresión de la mutación LamC mutada tiene un efecto dominante en el músculo de larva, produjo semi-letalidad en el estadio pupal y cambios citológicos como defectos en la morfología nuclear, agregación de la lamina C, reducción en el número de núcleos y fallos en la estructura de los sarcómeros. Los otros mutantes presentaron diferencias en el fenotipo, lo que indicó que mutaciones en distintos dominios de la proteína y en diferentes aminoácidos producen fenotipos diferentes.
Uso de compuestos para tratar la laminopatía
Estudios previos in vitro han demostrado que los compuestos que revierten los defectos en la morfología circular causadas por mutaciones en el gen LMNA tienen un efecto beneficioso. Con el objetivo de revertir el fenotipo patológico de las mutaciónes en LamC en Drosophila, estamos evaluando el efecto de diferentes compuestos químicos. El tratamiento revierte parcialmente el fenotipo observado en moscas con la mutación LamC, pero no fue capaz de recuperar la morfología circular del núcleo. Los resultados obtenidos hasta el momento nos muestran el potencial de estos tratamientos como estrategia terapéutica para la Distrofia Muscular Congénita asociada a LMNA.
Uso de terapia génica
Una de las propuestas para tratar a los pacientes con Distrofia Muscular Congénita asociada a LMNA es el uso de terapia génica para sustituir los genes mutados por sus formas no mutadas. Estas estrategias traen implícita la duda de si los fenotipos son reversibles o no. Para determinar la evolución de los músculos una vez restaurada la forma silvestre de la LMNA, hemos diseñado un proyecto en el que induciremos la expresión de formas mutadas de LMNA usando el sistema binario de expresión Gal4/UAS, y a diferentes momentos de la enfermedad revertiremos genéticamente la expresión LMNA mutada. Nos proponemos evaluar el efecto de esta reversión, y determinar si hay un punto de no retorno o, por el contrario, la distrofia muscular es reversible fenotípicamente, y funcionalmente.
Síndrome de Leigh (MIM#250620)
Desde 2020 colaboro con la asociación “Todos con Hugo” para el estudio de la Neurodegeneración por deficiencia en 3-hidroxisobutiril-CoA-hidrolasa. Hugo es el único paciente en España de un total de 12 pacientes en todo el mundo. Esta mutación afecta al metabolismo del aminoácido Valina y causa deterioro neurológico y muscular. Nosotros hemos generado un modelo en Drosophila melanogaster de falta de expresión que produce atrofia muscular, deterioro neurológico y muerte prematura. Este modelo es esencial para realizar un cribado de compuestos supresores y así buscar posibles soluciones.
Repositorio de modelos de Drosophila para enfermedades raras no diagnosticadas
El IIER dispone de una base de datos de casos de pacientes con enfermedades raras no diagnosticadas. Entre los datos disponibles, se han secuenciado las muestras de estos pacientes y se conocen los genes afectados en cada caso y las mutaciones concretas. Dentro de las líneas futuras de mi laboratorio se encuentra la creación de un repositorio de Drosophila que incluya las líneas transgénicas de cada uno de los genes de esta base de datos con el fin de estudiar in vivo el efecto de estas mutaciones, y generar modelos animales para estas enfermedades.
El tejido nervioso y muscular están muy conservados desde Drosophila hasta humanos y representan dos de los tejidos más afectados en las enfermedades raras.
1. cambios heredables causador por estrés en el desarrollo y la progresión de enfermedades. PID2022-139786OB-I00. MICINN. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII). 2024-2026.
2. Estudio in vivo de tumores cerebrales pediátricos en Drosophila. PI22CIII/00062. MICINN. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII). 2023-2025.
3. Cribado de supresores para el Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG) en Drosophila. Fundación Unidos contra el DIPG.
4. Generación de un modelo de Drosophila para mutaciones de HIBCH en el síndrome de Leigh. Fundación “Todos con Hugo”.
5. Estudio in vivo de tumores cerebrales en Drosophila.
Unidad de Investigación en Modelos y Mecanismos
Las principales Líneas de Investigación llevadas a cabo son:
• Generación de modelos celulares, principalmente líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSC), para el diagnóstico y estudio de enfermedades raras.
• Estudio de mecanismos epigenéticos implicados en enfermedades raras
• Desarrollo de perfiles transcripcionales y epigenéticos para el diagnóstico de enfermedades raras en colaboración con el programa de casos sin diagnóstico SpainUDP del ISCIII
PROYECTOS:
Proyecto "Modelos y mecanismos de enfermedades ultrararas con base epigenética". Proyecto PID2021-128087OB-I00 financiado por MCIN /AEI /10.13039/501100011033 / FEDER, UE financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación
Proyecto "Optimización de terapias antisentido en un modelo neuronal de Síndrome de Kleefstra" financiado por la Fundación Inocente, Inocente y la Fundación Kleefstra España
Proyecto "Plaforma ISCIII de Biomodelos y Biobancos" financiado por el ISCIII
Unidad de Epigenética y Regulación Génica
Regulación epigenética de la identidad el músculo estriado y su implicación en enfermedades raras del tipo de las miopatías idiopáticas y problemas de conducción cardiaca, tales como la fibrilación atrial y el bloqueo atrioventricular. Ensayos Funcionales de Nuevas Mutaciones en Enfermos no Diagnosticados
Terapias Farmacológicas
Análisis de las alteraciones del sistema inmune presentes en las enfermedades raras.
- Estudio e identificación de nuevos reguladores de los procesos inflamatorios,
- (Papel de la inflamación y la polarización de los macrófagos en la patogénesis de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID).
- (Establecer modelos animales para el estudio de los mecanismos implicados en las EPIDs. Diseño e identificación de nuevos agentes terapéuticos a partir de productos naturales.
- Diseño y síntesis de nuevos agentes terapéuticos.
- Estudio de los mecanismos de acción.
- Estudios toxicológicos.
- Nuevas formulaciones y liberación selectiva en órganos y tejidos.
Terapia Génica
Las principales líneas de investigación llevadas a cabo por el grupo son:
1. Uso de técnicas de editado génico basadas en el sistema CRISPR/Cas para el tratamiento de enfermedades raras y tumores huérfanos.
2. Estudio integral de la inestabilidad cromosómica y el cáncer mediante el análisis de modelos y la búsqueda de marcadores pronóstico y nuevas estrategias terapéuticas.
En la actualidad centramos nuestros esfuerzos en el estudio de dos enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA y los tumores de ovario de células de la granulosa.
Contamos con la siguiente financiación:
PROYECTO: Estudio del potencial de terapias avanzadas basadas en CRISPR/Cas y células progenitoras mesenquimales para el tratamiento de distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA. ENTIDAD FINANCIADORA: Fundación Andrés Marcio, niños contra la laminopatía. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2019-2024. Cuantía: 150000€.
PROYECTO: Study of the potential of CRISPR/cas Technology for the treatment of cardiac abnormalities associated with LMNA-related congenital muscular distrophy. ENTIDAD FINANCIADORA: Cure CMD. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-2024. Cuantía: $50000.
PROYECTO: Distrofias congénitas asociadas a LMNA. ENTIDAD FINANCIADORA: LCMD-Research Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-24. Cuantía: 29500€.
PROYECTO: Evolución de estrategias terapéuticas basadas en CRISPR/Cas con potencial para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (PI23CIII/00041). ENTIDAD FINANCIADORA: Acción Estratégica en Salud Intramural ISCIII 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-25. Cuantía: 138000€.
PROYECTO: La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas (PID2023-147678OB-I00). ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos Generación de Conocimiento AEI (2023). IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2024-26. Cuantía: 275000€.
El denominado CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas) es un centro asociado del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que tiene carácter de Unidad, para la investigación sobre ese amplio grupo de patologías, la mayoría enfermedades raras.
Dicha Unidad fue creada el 13 de febrero de 2002, tras firmarse un convenio de colaboración entre el ISCIII y la Universidad Complutense de Madrid, a la que se encontraba vinculada la Prof. Martínez-Frías, quien trasladó su grupo de investigación (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas-ECEMC) al ISCIII. En la ORDEN SCO/3158/2003, de 7 de noviembre, por la que se crea el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se especifica que el IIER asume la coordinación técnica con esta Unidad.
El área de estudio desarrollada en la UIAC son las anomalías congénitas, que en su inmensa mayoría son Enfermedades Raras (ER). La particularidad de estas ER es que están presentes desde el momento del nacimiento, lo que implica que las personas afectadas van a tener que enfrentarse desde tan temprana edad a sus consecuencias (muchas de ellas sin posibilidades terapéuticas), que con frecuencia originan una dependencia crónica y una disminución considerable de la calidad de vida, tanto para la persona afectada como para su entorno más cercano. Muchas de ellas, además, incrementan sustancialmente la morbilidad y el riesgo de muerte precoz. Por consiguiente, la investigación sobre este tipo de patologías, que tanto impacto pueden tener sobre la vida de la persona (y su familia), tiene un gran interés dentro del área de las ER.
Para ello, llevamos a cabo una serie de Líneas de Investigación:
1. Investigación sobre los aspectos epidemiológicos (tanto descriptivos como analíticos y clínico-epidemiológicos) de niños recién nacidos con malformaciones y otros defectos congénitos. Investigación para la identificación y caracterización de factores teratogénicos en el ser humano.
2. Identificación de causas ambientales de los defectos congénitos en niños recién nacidos.
3. Investigación sobre los aspectos clínicos, genético-clínicos, dismorfológicos y patogénicos de los defectos congénitos. Investigación citogenética y genético-molecular de niños que nacen con malformaciones y otros defectos congénitos
El objetivo principal es la identificación de las causas de los defectos congénitos (DC) para favorecer la prevención primaria de este importante grupo de enfermedades raras, y que los niños nazcan sanos.
Objetivos específicos:
─ Investigar las causas (genéticas o ambientales) de los DC, en base al registro del ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas).
─ Identificar teratógenos, factores de riesgo y medidas preventivas para estas patologías.
─Traslación de los resultados de investigación a los profesionales que pueden aplicarlos, especialmente para la prevención.
─ Contribuir a la formación (de profesionales sanitarios), información (a la población general) y difusión sobre DC y su prevención.
Proyectos financiados
PROYECTO: EUROCAT Joint Action
IP: H. Dolk, Reino Unido - ML Martínez Frías y Eva Bermejo en el ISCIII
Agencia financiadora: Executive Agency for Health and Consumers. EU Health Programme 2008-2013
Duración (periodo de financiación): 2011-2013
Expediente contrato/proyecto: Ref. 2010 22 04
El área de investigación “Epidemiología de las Enfermedades Raras" del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) forma parte de distintas redes de investigación nacionales e internacionales y participa diversos proyectos de investigación tanto nacionales como europeos o internacionales. Cabe destacar su participación como grupo investigador en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y en la red de Biobancos del ISCIII (BioNER).
Objetivos
Los objetivos del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son los siguientes:
- Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica.
- Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socieconómica de las enfermedades raras dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+I).
- Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras.
- Impulsar y coordinar un banco de material biológico vinculado a las enfermedades raras. Impulsar la investigación relativa a las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud del Sistema Nacional de Salud.
- Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
- Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso.
- Investigar sobre las últimas causas y la patogenia del Síndrome del Aceite Tóxico.
- Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.
Líneas de Investigación Prioritarias
Las principales líneas de investigación del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son:
- Epidemiología general de las Enfermedades Raras: morbilidad y mortalidad, costes sanitarios, carga de enfermedad y calidad de vida.
- Seguimiento de la cohorte de afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT): estado de salud percibido, mortalidad, etc.
Plataformas de Apoyo a la Investigación
Además, este grupo cuenta con las siguientes Plataformas de Apoyo a la Investigación en ER:
- Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RePER) . y gestión del Registro Estatal de Enfermedades Raras (REER) del MSSSI (encomienda del Ministerio al IIER-ISCIII).
- Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER).
Esta área ha desarrollado y coordina Programas de apoyo al diagnóstico como el Programa de Casos de Enfermedades Raras Sin Diagnóstico (SpainUDP) del IIER-ISCIII , en colaboración con su Área de Anomalías Congénitas (CIAC) y Área de Genética Humana (AGH-IIER Majadahonda).
Proyectos financiados
- Servidor interactivo de mortalidad debia a Enfermedades Raras en Europa: Una aproximación basada en SIG y cartografía inteligente. IP: Verónica Alonso Ferrerira. Duración:2024-2016. Referencia:
- Cambios en la carga socio-económica de la epidermolisis bullosa en Europa. IP: Verónica Alonso Ferreira. Duración: 2022-2024. Referencia: AC21CIII_2/00002.
Desarrollo de terapias avanzadas para el tratamiento del sarcoma de Ewing
El tratamiento estandar del sarcoma de Ewing se basa en el uso de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Aunque estos tratamientos son relativamente eficaces para algunos tumores localizados, son totalmente ineficientes en el caso de pacientes con tumores metastásicos o resistentes a los tratamientos convencionales. Como consecuencia de la falta de alternativas terapéuticas eficaces, tres de cada cuatro niños o adolescentes con tumores metastásicos o refractarios morirán por causa de la enfermedad. Es por tanto urgente desarrollar nuevas terapias para dar respuesta a este grupo de pacientes. En nuestro laboratorio estamos trabajando en el desarrollo de terapias disruptivas, que representen un enfoque totalmente novedoso para el tratamiento de esta enfermedad. Nuestra apuesta se basa en el uso de aproximaciones de terapia génica y el uso de vectores virales (principalmente adenovirus) y no virales (principalmente nanopartículas lipídicas) para vehiculizar las terapias a las células tumorales.
Genética Molecular
LINEAS DE INVESTIGACIÓN
- Nuevos modelos de organoides para la Investigación de enfermedades raras y sus aplicaciones biomédicas.
- Mecanismos moleculares del Déficit de alfa-1 antitripsina y su papel em la enfermedad pulmonar y hepática.
- Identificación de genes modificadores en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina. Biomarcadores de susceptibilidad adesarrollar enfermedad hepática o pulmonar.
- Regulación del gen SERPINA1 y su papel en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina.
- Investigación del Déficit de Esfingomielinasa Ácida tipo B (ASMD-B) y generación de biomodelos de enfermedad para el estudio de nuevas terapias
- Investigación de nuevas terapias para la fibrosis pulmonar idiopática.
PROYECTOS
1. Desarrollo de organoides pulmonares alveolares y caracterización de la función pulmonar en modelos de ratón como nuevos modelos in vitro e in vivo para ensayar nuevas terapias. Proyectos de Investigación SEPAR, Proyecto 1538. 01/06/2024-31/12/2026. IP: Beatriz Martinez Delgado. 18.000 euros.
2. Ayudas Atracción de Talento Investigador “César Nombela”. CAM. Carlos Benítez Buelga. Development of an ex vivo pulmonary fibrosis platform for identifying personalized therapies. 2023-T1/SAL-GL-29292. Contrato + Proyecto (178.780 €).
3. Plataforma de Biobancos y Biomodelos para Enfermedades raras y ultra-raras – Unidad BB-IIER. Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en biomedicina y ciencias de la salud. PT-23. PT23CIII/00003. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Instituto de Investigación de Enfermedades Raras). 01/01/2024-31/12/2026. (144.000 €).
4. Identificación de variantes genéticas modificadoras del déficit de alfa-1 antitripsina mediante secuenciación masiva de exomas. Proyectos de Investigación SEPAR, Proyecto 1114. 01/01/2021-31/12/2022. IP: Beatriz Martinez Delgado. 18.000 euros.
5. Organoides de hígado para el estudio del Déficit de Alfa-1 Antitripsina. De las fases iniciales de la enfermedad a una estrategia terapéutica de edición génica. Proyectos de Investigación en Salud. AESI PI20CIII/00015. IP: Beatriz Martínez Delgado. (Instituto de Salud Carlos III). 01/01/2021-31/12/2023. 150.000 €.
6. Plataforma Biobancos y Biomodelos-Organoides del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. PT-20. Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en biomedicina y ciencias de la salud. PT20CIII/00009. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Instituto de Investigación de Enfermedades Raras). 01/01/2021-31/12/2023. 111.000 €.
7. Identificación de factores genéticos modificadores en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina, mecanismos de enfermedad hepática y desarrollo de organoides como modelo de enfermedad. Proyectos de Investigación en Salud. AESI PI17CIII/00042. Instituto de Salud Carlos III. IP: Beatriz Martinez Delgado. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 01/01/2018- 31/12/2020. 112.000 €.
8. Organoid model of liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency. ALTA, Alpha-1 Antitrypsin Laurell's Training Award 2017. Nerea Matamala. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 29/12/2017-29/12/2018. 50.000 €. Coordinador.
9. Implementación de tecnologías basadas en organoides. Biobanco y aplicaciones biomedicas. Desarrollo Tecnológico en Salud. DTS17CIII/00007. Instituto de Salud Carlos III. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 01/01/2018- 31/12/2019. 80.500 €.
Biotecnología Celular
Desarrollo de Terapias Avanzadas como CAR T, virus oncolíticos o Terapias Celulares Investigación en Cáncer Infantil. Esta línea pone su principal foco en el desarrollo de inmunoterapias, aunque también estudiamos el desarrollo y evolución de los tumores sólidos, especialmente sarcomas infantiles. Desarrollo de Terapias Celulares en Enfermedades Raras. Esta línea se basa, principalmente, en la utilización de células progenitoras mesenquimales como tratamientos en patologías de base inmune o regeneración de tejidos mesodérmicos.
Publicaciones destacadas
Pushing the boundaries of rare disease diagnostics with the help of the first Undiagnosed Hackathon. Nat Genet. 2024 Nov;56(11):2287-2294
Delgado-Vega AM, Cederroth H, Taylan F, Ekholm K, Ek M, Thonberg H, Jemt A, Nilsson D, Eisfeldt J, Bilgrav Saether K, Höijer I, Akgun-Dogan O, Asano Y, Barakat TS, Batkovskyte D, Baynam G, Bodamer O, Chetruengchai W, Corcoran P, Couse M, Danis D, Demidov G, Dohi E, Erhardsson M, Fernandez-Luna L, Fujiwara T, Garg N, Giugliani R, Gonzaga-Jauregui C, Grigelioniene G, Groza T, Gunnarsson C, Hammarsjö A, Hammond CK, Hatirnaz Ng Ö, Hesketh S, Hettiarachchi D, Johansson Soller M, Kirmani UA, Kjellberg M, Kvarnung M, Kvlividze O, Lagerstedt-Robinson K, Lasko P, Lassmann T, Lau LYS, Laurie S, Lim WK, Liu Z, Lysenkova Wiklander M, Makay P, Maiga AB, Maya-González C, Meyn MS, Neethiraj R, Nigro V, Nordgren F, Nordlund J, Orrsjö S, Ottosson J, Ozbek U, Özdemir Ö, Partin C, Pearce DA, Peck R, Pedersen A, Pettersson M, Pongpanich M, Posada de la Paz M, Ramani A, Romero JA, Romero VI, Rosenquist R, Saw AM, Spencer M, Stattin EL, Srichomthong C, Tapia-Paez I, Taruscio D, Taylor JP, Tkemaladze T, Tully I, Tümer Z, van Zelst-Stams WAG, Verloes A, Västerviga E, Wang S, Yang R, Yamamoto S, Yépez VA, Zhang Q, Shotelersuk V, Wiafe SA, Alanay Y, Botto LD, Kirmani S, Lumaka A, Palmer EE, Puri RD, Wirta V, Lindstrand A, Buske OJ, Cederroth M, Nordgren A.
PUBMED DOIComprehensive reanalysis for CNVs in ES data from unsolved rare disease cases results in new diagnoses. NPJ Genom Med. 2024 Oct 26;9(1):49
Demidov G, Yaldiz B, Garcia-Pelaez J, de Boer E, Schuermans N, Van de Vondel L, Paramonov I, Johansson LF, Musacchia F, Benetti E, Bullich G, Sablauskas K, Beltran S, Gilissen C, Hoischen A, Ossowski S, de Voer R, Lohmann K, Oliveira C, Topf A, Vissers LELM; Solve-RD Consortium; Laurie S.
PUBMED DOICommon conditions of use elements. Atomic concepts for consistent and effective information governance. Sci Data. 2024 May 8;11(1):465
Sanchez Gonzalez MDC, Kamerling P, Iermito M, Casati S, Riaz U, Veal CD, Maini M, Jeanson F, Benhamed OM, van Enckevort E, Landi A, Mimouni Y, Le Cornec C, Coviello DA, Franchin T, Fusco F, Ramírez García JA, van der Zanden LFM, Bernier A, Wilkinson MD, Mueller H, Gibson SJ, Brookes AJ.
PUBMED DOIGetting your DUCs in a row - standardising the representation of Digital Use Conditions. Sci Data. 2024 May 8;11(1):464
Jeanson F, Gibson SJ, Alper P, Bernier A, Woolley JP, Mietchen D, Strug A, Becker R, Kamerling P, Sanchez Gonzalez MDC, Mah N, Novakowski A, Wilkinson MD, Benhamed OM, Landi A, Krog GP, Müller H, Riaz U, Veal C, Holub P, van Enckevort E, Brookes AJ.
PUBMED DOIAn interconnected data infrastructure to support large-scale rare disease research. Gigascience. 2024 Jan 2;13:giae058
Johansson LF, Laurie S, Spalding D, Gibson S, Ruvolo D, Thomas C, Piscia D, de Andrade F, Been G, Bijlsma M, Brunner H, Cimerman S, Dizjikan FY, Ellwanger K, Fernandez M, Freeberg M, van de Geijn GJ, Kanninga R, Maddi V, Mehtarizadeh M, Neerincx P, Ossowski S, Rath A, Roelofs-Prins D, Stok-Benjamins M, van der Velde KJ, Veal C, van der Vries G, Wadsley M, Warren G, Zurek B, Keane T, Graessner H, Beltran S, Swertz MA, Brookes AJ; Solve-RD consortium.
PUBMED DOIA Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing. Genet Med. 2023 Apr;25(4):100018
Denommé-Pichon AS, Matalonga L, de Boer E, Jackson A, Benetti E, Banka S, Bruel AL, Ciolfi A, Clayton-Smith J, Dallapiccola B, Duffourd Y, Ellwanger K, Fallerini C, Gilissen C, Graessner H, Haack TB, Havlovicova M, Hoischen A, Jean-Marçais N, Kleefstra T, López-Martín E, Macek M, Mencarelli MA, Moutton S, Pfundt R, Pizzi S, Posada de la Paz M, Radio FC, Renieri A, Rooryck C, Ryba L, Safraou H, Schwarz M, Tartaglia M, Thauvin-Robinet C, Thevenon J, Tran Mau-Them F, Trimouille A, Votypka P, de Vries BBA, Willemsen MH, Zurek B, Verloes A, Philippe C; Solve-RD DITF-ITHACA; Solve-RD SNV-indel Working Group; Solve-RD Consortia; Orphanomix Group; Vitobello A, Vissers LELM, Faivre L.
PUBMED DOIClinical, genetic, epidemiologic, evolutionary, and functional delineation of TSPEAR-related autosomal recessive ectodermal dysplasia 14. HGG Adv. 2023 Mar 3;4(2):100186
Jackson A, Lin SJ, Jones EA, Chandler KE, Orr D, Moss C, Haider Z, Ryan G, Holden S, Harrison M, Burrows N, Jones WD, Loveless M, Petree C, Stewart H, Low K, Donnelly D, Lovell S, Drosou K; Genomics England Research Consortium; Solve-RD consortium; Varshney GK, Banka S.
PUBMED DOIPredictors of autism spectrum disorder diagnosis in a spanish sample of preterm children with very low birthweight: A cross-sectional study. Health Sci Rep. 2023 Mar 2;6(3):e1143
Magán-Maganto M, Canal-Bedia R, Bejarano-Martín Á, Martín-Cilleros MV, Hernández-Fabián A, Calvarro-Castañeda AL, Roeyers H, Jenaro-Río C, Posada de la Paz M.
PUBMED DOIDeterminants of satisfaction with the detection process of autism in Europe: Results from the ASDEU study. Autism. 2022 Nov;26(8):2136-2150
Guillon Q, Baduel S, Bejarano-Martín Á, Canal-Bedia R, MagÁn-Maganto M, FernÁndez-Álvarez C, Martín-Cilleros MV, SÁnchez-Gómez MC, García-Primo P, Rose-Sweeney M, Boilson A, LinertovÁ R, Roeyers H, Van der Paelt S, Schendel D, Warberg CK, Cramer S, Narzisi A, Muratori F, Scattoni ML, Moilanen I, Yliherva A, Saemundsen E, Jonsdottir SL, Efrim-Budisteanu M, Arghir A, Papuc SM, Vicente A, Rasga C, Xenia Kafka J, Poustka L, Kothgassner OD, Kawa R, Pisula E, Sellers T, Posada de la Paz M, Rogé B.
PUBMED DOIThe RD-Connect Genome-Phenome Analysis Platform: Accelerating diagnosis, research, and gene discovery for rare diseases. Hum Mutat. 2022 Jun;43(6):717-733
Laurie S, Piscia D, Matalonga L, Corvó A, Fernández-Callejo M, Garcia-Linares C, Hernandez-Ferrer C, Luengo C, Martínez I, Papakonstantinou A, Picó-Amador D, Protasio J, Thompson R, Tonda R, Bayés M, Bullich G, Camps-Puchadas J, Paramonov I, Trotta JR, Alonso A, Attimonelli M, Béroud C, Bros-Facer V, Buske OJ, Cañada-Pallarés A, Fernández JM, Hansson MG, Horvath R, Jacobsen JOB, Kaliyaperumal R, Lair-Préterre S, Licata L, Lopes P, López-Martín E, Mascalzoni D, Monaco L, Pérez-Jurado LA, Posada de la Paz M, Rambla J, Rath A, Riess O, Robinson PN, Salgado D, Smedley D, Spalding D, 't Hoen PAC, Töpf A, Zaharieva I, Graessner H, Gut IG, Lochmüller H, Beltran S.
PUBMED DOI-
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Sergio Casas Tintó
E. Científico Titular de OPIs (A3), Jefe de Unidad
ORCID code: 0000-0002-9589-9981
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María José Barrero Núñez
E. Científico Titular de OPIs (A3), Jefe de Unidad
ORCID code: 0000-0002-5990-7040
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Francisco Javier Alonso García de la Rosa
Profesor de Investigación de OPIs. Jefe de grupo
ORCID code: 0000-0002-6287-8391
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Saint Thomas Cervera Mayor
Investigador predoctoral
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Diana Sánchez Ponce
E. Ayudante de Investigación de OPIS I+D
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Mario Santafé
Estudiante de doctorado
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Silvia Méndez
Estudiante de doctorado
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Iván Hernández-Martínez
Estudiante de doctorado
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Déborah Gómez-Domínguez
Investigadora postdoctoral
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List of staff
Información adicional
Nuestro principal objetivo es estudiar los mecanismos epigenéticos que regulan la fisiología y la patofisiología del músculo estriado, centrándonos en el complejo remodelador de la cromatina Chd4/NURD. Hemos demostrado que Chd4/NURD controla la identidad de ambos músculos estriados ya que, en el corazón, mantiene reprimidos los genes sarcoméricos del músculo esquelético y viceversa. Actualmente, hemos enfocado nuestro estudio en las proteínas que interaccionan con la ADN-helicasa Chd4, componente principal del complejo NuRD, para intentar comprender cómo influyen estas proteínas en el reclutamiento y función del complejo Chd4/NuRD, y su impacto en la expresión génica que determina la identidad del músculo estriado.
Por otra parte, estamos también estudiando el papel de la helicasa de ADN y RNA llamada Rhau en el desarrollo cardiaco y su impacto en el funcionamiento del sistema de conducción cardiaco. Nuestra metodología de trabajo incluye tanto abordajes in vivo, con el uso de ratones modificados genéticamente, como abordajes in vitro. Con todo, intentamos entender los mecanismos por los cuáles se desarrolla la identidad del músculo estriado para comprender las bases moleculares de algunas patologías raras asociadas a este tejido, tales como algunas miopatías y determinados problemas de conducción cardiaca para, con ello, desarrollar terapias para estas enfermedades.
- Fco. Javier Alonso García de la Rosa (PhD). Investigador Científico de OPIs. Jefe de grupo. e-mail: fjalonso@isciii.es. Tel: 91 822 32 17
- Cristina Robledo Montero. Investigadora postdoctoral (Fundación Sonrisa de Alex). e-mail: c.robledo@isciii.es
- Laura González González. Investigadora predoctoral (Asociación Pablo Ugarte). e-mail: l.gonzalez@isciii.es
- Laura García García. Técnico de laboratorio. (Proyecto AESI). e-mail: lauragarcia@isciii.es
- Saint Thomas Cervera Mayor. Técnico de laboratorio (Programa garantía juvenil). e-mail: scervera@isciii.es
- Carlos Rodríguez-Martín. Técnico de laboratorio (Asociación Pablo Ugarte). e-mail: carlosrm@isciii.es
Actualizado: Julio 2017
- Dra. Sonsoles Hortelano Blanco. Jefe de Unidad. Científico titular. Email: shortelano@isciii.es
Perfil biográfico:
Sonsoles Hortelano Blanco se licenció en Farmacia en la Universidad Complutense de Madrid, dónde posteriormente realizó su tesis doctoral bajo la dirección del Dr. Lisardo Boscá, estudiando la regulación de la óxido nítrico sintasa inducible. Durante su etapa postdoctoral, se interesó en el estudio de las bases moleculares de la respuesta inflamatoria, así como en la identificación de nuevos agentes terapéuticos principalmente derivados de productos naturales.
En el año 2009, se incorporó como Científica Titular de OPIs al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), dónde actualmente dirige la unidad de Terapias Farmacológicas del Instituto de Investigaciones de Enfermedades Raras (IIER). Sus principales contribuciones científicas se han realizado en el campo de la señalización inflamatoria, describiendo nuevos reguladores así como identificando dianas de actuación de diferentes moléculas derivadas de productos naturales.
- Dr. Alfonso Luque Jiménez. Investigador Distinguido. Email: aluque@isciii.es
Perfil biográfico:
Alfonso Luque Jiménez es Licenciado en Ciencias Biológicas por la Universidad de Alcalá de Henares y Doctor por la Universidad Complutense de Madrid (caracterización funcional de integrinas Beta1 humanas). Realizó su periodo postdoctoral en el Hospital de la Princesa y en la University of California at Los Angeles estudiando fenómenos de angiogénesis tumoral y desarrollo vascular. A partir del 2005 disfrutó de un contrato Ramón y Cajal en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares trabajando en proyectos relacionados con la activación inflamatoria endotelial. Actualmente es Investigador Distinguido en la Unidad de Terapias Farmacológicas dónde estudia la implicación del sistema vascular y su interrelación con el sistema inmune innato en la fisiopatología del organismo.
- Dra. Mª Ángeles Higueras López. Investigador contratado. Email: mhigueras@isciii.es
- Sandra Herranz Gómez. Técnico contratado. Email: sherranz@isciii.es
Nuestro principal objetivo es estudiar los mecanismos epigenéticos que regulan la fisiología y la patofisiología del músculo estriado, centrándonos en el complejo remodelador de la cromatina Chd4/NURD. Hemos demostrado que Chd4/NURD controla la identidad de ambos músculos estriados ya que, en el corazón, mantiene reprimidos los genes sarcoméricos del músculo esquelético y viceversa.
Actualmente, hemos enfocado nuestro estudio en las proteínas que interaccionan con la ADN-helicasa Chd4, componente principal del complejo NuRD, para intentar comprender cómo influyen estas proteínas en el reclutamiento y función del complejo Chd4/NuRD, y su impacto en la expresión génica que determina la identidad del músculo estriado.
Por otra parte, estamos también estudiando el papel de la helicasa de ADN y RNA llamada Rhau en el desarrollo cardiaco y su impacto en el funcionamiento del sistema de conducción cardiaco. Nuestra metodología de trabajo incluye tanto abordajes in vivo, con el uso de ratones modificados genéticamente, como abordajes in vitro.
Con todo, intentamos entender los mecanismos por los cuáles se desarrolla la identidad del músculo estriado para comprender las bases moleculares de algunas patologías raras asociadas a este tejido, tales como algunas miopatías y determinados problemas de conducción cardiaca para, con ello, desarrollar terapias para estas enfermedades.
L. Kanner, en Estados Unidos y H. Asperger, en Austria, describieron en 1943 unos cuadros clínicos que hoy se incluyen en los denominados Trastornos del Espectro Autista.Este término, descrito por L. Wing y J. Gould, resalta la noción dimensional de un “continuo” (no una categoría), en el que se altera cualitativamente un conjunto de capacidades en la interacción social, la comunicación y la imaginación. Las dos clasificaciones diagnósticas más utilizadas son: El Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-V), establecido por la Asociación de Psiquiátrica Norteamericana, y que constituye el sistema más utilizado para la investigación internacional de calidad; y la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), desarrollado por la Organización Mundial de la Salud.
En el año 2001, se creó el Grupo de Estudios de los Trastornos del Espectro del Autismo (GETEA), en el seno del CISAT (Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico, centro precursor del actual IIER), con el objetivo de impulsar un proyecto para conocer mejor la realidad del autismo en España y recomendar vías de mejora en la asistencia, la formación y la investigación en los TEA. Este grupo supo aglutinar el interés y la experiencia necesaria para afrontar los retos actuales de la investigación en el autismo, consistentes en el estudio de las causas del aumento de la prevalencia y la etiología de estos trastornos.
El IIER desarrolla proyectos nacionales, europeos y también colabora en el marco internacional, en la investigación epidemiológica del autismo.
Persona de contacto:
Manuel Posada de la Paz.
Email: mposada@isciii.es
Esta unidad tiene como objetivo principal desarrollar la investigación epidemiológica de las enfermedades raras, para ampliar el conocimiento y mejorar la calidad de la información de estas enfermedades: frecuencia, distribución espacial, evolución temporal y otras características específicas de cada enfermedad.
El Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) ya lideró la primera Red Epidemiológica de Investigación en Enfermedades Raras (REpIER) y en su seno evaluó la existencia de registros de enfermedades raras en España y sentó las bases para el desarrollo de acciones en el marco de la atención sociosanitaria a favor de las personas con enfermedades raras y sus familias. Posteriormente, esta acción fue continuada con la Red Española de Registros de Enfermedades Raras para la Investigación (SpainRDR), liderada también desde el IIER y en colaboración con todas las comunidades autónomas. El trabajo de la red SpainRDR facilitó las labores y el desarrollo del Registro Estatal de Enfermedades Raras, actualmente en fase de elaboración por parte de las Comunidades Autónomas y el Ministerio.
La unidad de Epidemiología de Enfermedades Raras también pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y en los últimos años ha desarrollado modelos de análisis de la morbilidad y mortalidad, trabajos sobre carga de la enfermedad y métodos de estimación sobre prevalencia de enfermedades raras.
El Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) ocupa dos sedes diferentes dentro del Instituto de Salud Carlos III. La sede originaria del IIER, donde se encuentra el área de epidemiología, se localiza en el pabellón 11 (imagen de la izquierda), primera planta, del campus de Chamartín, donde también se encuentra el mayor depósito de muestras del Biobanco Nacional de Enfermedades Raras del ISCIII.
La otra sede se encuentra en el campus de Majadahonda, edificio 52 primera planta Imagen de la derecha). En esta sede trabajan los investigadores de las distintas unidades incluidas en el Área de Genética Humana (enlace al organigrama del IIER).
Campus Chamartín |
Campus Majadahonda |
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) Subdirección General de Servicios Aplicados, Formación e Investigación Instituto de Salud Carlos III Monforte de Lemos, 5 (Pabellón 11, 1ª planta) E-28029 Madrid |
Área de Genética Humana IIER Subdirección General de Servicios Aplicados, Formación e Investigación Instituto de Salud Carlos III Carretera de Majadahonda-Pozuelo Km 2 E-28220 Madrid |
Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC) Instituto de Salud Carlos III Monforte de Lemos, 5 (Pabellón 3, 1ª planta) E-28029 Madrid |
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Campus de Chamartín Centralita: 91 822 20 00 |
Campus de Majadahonda Centralita: 91 822 30 00 |
En marzo de 2013 el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) puso en marcha un área de Genética Humana adscrita al Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER): Esta área incluye cuatro unidades de investigación en genética molecular, biotecnología celular, terapias farmacológicas y tumores sólidos infantiles y un servicio de diagnóstico genético.
Este Área de Genética Humana está formado por las unidades:
- Biotecnología Celular
- Genética Molecular
- Terapias Farmacológicas
- Terapia Génica
- Genómica Funcional
- Epigenética y Regulación Génica