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Investigación

Síndrome del Aceite Tóxico

Líneas de investigación

Identificación y caracterización funcional de genes diana de la oncoproteína EWSR1::FLI1 característica de los sarcomas de Ewing

Los sarcomas de Ewing son un tipo de tumores de la infancia y la adolescencia que se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos. La más frecuente de estas alteraciones cromosómicas fusiona el gen EWSR1 con el gen FLI1, dando lugar al factor de transcripción aberrante EWSR1::FLI1. EWSR1::FLI1 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sarcoma de Ewing, ya que regula la expresión de centenares de genes implicados en el proceso tumoral. En nuestro laboratorio combinamos el uso de tecnologías shRNA y CRISPR/Cas9 para generar modelos de enfermedad con las técnicas más avanzadas de análisis genómico y proteómico para identificar los genes implicados en el desarrollo del sarcoma de Ewing. El objetivo final es identificar genes diana que permitan el desarrollo y diseño de terapias dirigidas más eficaces y con menos efectos secundarios.

Unidad del Síndrome de Aceite Tóxico

El Síndrome del Aceite Tóxico (SAT), surgió bruscamente en España en mayo de 1981, asociándose al consumo de un aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% que había sido importado para usos industriales y, desviado con posterioridad al consumo humano previa refinación. Este incidente tuvo lugar en 1981 y para llevar a cabo la investigación de este nuevo síndrome se formó lo que en ese entonces se llamaría “Centro de Investigación del SAT (CISAT)”, años después se incluirían otras Enfermedades Raras (ER) dando lugar al “Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras (CISATER)” y finalmente quedaría integrada la estructura organizativa del actual en el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, plasmada en SCO/3158/2003.

Objetivos

El IIER está encargado de la investigación del SAT, tiene los siguientes objetivos:

1. Desarrollar y promover la investigación clínico-epidemiológica sobre el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT).

2. Desarrollar y coordinar la investigación etiológica y patogénica relacionada con el origen de esta epidemia.

3. Describir la historia natural de la enfermedad conocida como Síndrome del Aceite Tóxico (SAT).

4. Custodiar y promover el registro de muestras biológicas y de aceites.

5. Asesorar a otros Organismos de la Administración, que mantienen competencias en el SAT, en aquellos aspectos relacionados con la evolución. de la enfermedad.

 


 


 

 

 

Líneas de Investigación
El objetivo principal de nuestro laboratorio es conocer los mecanismos implicados en la progresión de enfermedades raras y la búsqueda de posibles tratamientos. Para ello desarrollamos modelos animales en Drosophila melanogaster que reproduzcan fielmente las enfermedades humanas. Tras la validación del modelo, llevamos a cabo screenings genéticos o de compuestos aprobados por las agencias del medicamento con el objetivo de encontrar posibles dianas terapéuticas o principios activos que frenen el avance de la enfermedad.


Actualmente participamos en el programa SpainUDP con el fin de generar modelos de los casos no diagnosticados de este programa.
Además, estamos trabajando con modelos de enfermedades neurodegenerativas y tumores cerebrales de células gliales poco frecuentes que son actualmente incurables.

 

Descripción
Tumores cerebrales (Glioblastomas)
Estudio del efecto neurodegenerativo que causan los glioblastomas.  
En este proyecto describimos como el desarrollo de un glioblstoma (GB) causa una pérdida de sinapsis, y un declive cognitivo en los pacientes. Estudiamos los mecanismos de transporte vesicular implicados en el crecimiento tumoral y descubrimos el efecto beneficioso de la Brefeldina A como potencial tratamiento para proteger a las células del glioma de los cambios en el transporte vesicular. 



Por otro lado, estudiamos las señales que median la comunicación entre GB y neuronas que median la progresión tumoral y la neurodegeneración. Descubrimos que las células de GB emiten unas proyecciones denominadas Tumor microtubes (TM) que facilitan la infiltración del tumor en el cerebro. Como consecuencia las células de GB roban Wg a las neuronas sanas y causa la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal, por otro lado, las células de GB aumentan la señalización de la vía de Wg, lo que facilita la proliferación, la activación de la ruta JNK y la acumulación y secreción de MMP1.

Por último, en nuestro trabajo más reciente en este proyecto describimos como la expresión y secreción desde las células de GB de ImpL2 (Antagonista de la ruta de la insulina), causa una reducción en la señalización de la ruta de la insulina en neuronas, alteraciones mitocondriales y reducción del número de sinapsis. Estos efectos no autónomos del GB sobre la neurona, facilitan el crecimiento del tumor.
Este proyecto novedoso ha puesto de manifiesto la visión del glioblastoma como una enfermedad neurodegenerativa, y ha demostrado que la afectación neuronal juega un papel decisivo en la progresión del tumor, y en los síntomas y la muerte prematura.

Enfermedades raras:


Laminopatías (Lamina C)
En colaboración con el Dr. Ignacio Perez de Castro (IIER-ISCIII) en el desarrollo de modelos animales de laminopatía en Drosophila melanogaster. El gen LMNA en humanos codifica para las laminas A/C, que son unas proteínas de la envoltura nuclear esenciales para el mantenimiento de la integridad del núcleo. Mutaciones en este gen producen un conjunto de enfermedades conocidas como laminopatías, que incluyen varios tipos de distrofia muscular. Se ha identificado una forma mutante en heterocigosis del gen LMNA, causada por la sustitución de un aminoácido, en un paciente con Distrofia muscular Congénita asociada LMNA (L-CMD). Para evaluar si la mutación altera la función de la lamina, realizamos estudios in vivo usando Drosophila melanogaster como modelo. Esta mutación específica de la lamina C de Drosophila ha sido modelada a partir de la encontrada en el paciente y el fenotipo generado se comparó con el que causan otras mutaciones de LMNA, asociadas a la Distrofia Muscular de Emery Dreifuss Autosómica Dominante (AD-EDMD). La expresión de la mutación LamC mutada tiene un efecto dominante en el músculo de larva, produjo semi-letalidad en el estadio pupal y cambios citológicos como defectos en la morfología nuclear, agregación de la lamina C, reducción en el número de núcleos y fallos en la estructura de los sarcómeros. Los otros mutantes presentaron diferencias en el fenotipo, lo que indicó que mutaciones en distintos dominios de la proteína y en diferentes aminoácidos producen fenotipos diferentes.


Uso de compuestos para tratar la laminopatía

Estudios previos in vitro han demostrado que los compuestos que revierten los defectos en la morfología circular causadas por mutaciones en el gen LMNA tienen un efecto beneficioso. Con el objetivo de revertir el fenotipo patológico de las mutaciónes en LamC en Drosophila, estamos evaluando el efecto de diferentes compuestos químicos. El tratamiento revierte parcialmente el fenotipo observado en moscas con la mutación LamC, pero no fue capaz de recuperar la morfología circular del núcleo. Los resultados obtenidos hasta el momento nos muestran el potencial de estos tratamientos como estrategia terapéutica para la Distrofia Muscular Congénita asociada a LMNA.


Uso de terapia génica

Una de las propuestas para tratar a los pacientes con Distrofia Muscular Congénita asociada a LMNA es el uso de terapia génica para sustituir los genes mutados por sus formas no mutadas. Estas estrategias traen implícita la duda de si los fenotipos son reversibles o no. Para determinar la evolución de los músculos una vez restaurada la forma silvestre de la LMNA, hemos diseñado un proyecto en el que induciremos la expresión de formas mutadas de LMNA usando el sistema binario de expresión Gal4/UAS, y a diferentes momentos de la enfermedad revertiremos genéticamente la expresión LMNA mutada. Nos proponemos evaluar el efecto de esta reversión, y determinar si hay un punto de no retorno o, por el contrario, la distrofia muscular es reversible fenotípicamente, y funcionalmente.


Síndrome de Leigh (MIM#250620)
Desde 2020 colaboro con la asociación “Todos con Hugo” para el estudio de la  Neurodegeneración por deficiencia en 3-hidroxisobutiril-CoA-hidrolasa. Hugo es el único paciente en España de un total de 12 pacientes en todo el mundo. Esta mutación afecta al metabolismo del aminoácido Valina y causa deterioro neurológico y muscular. Nosotros hemos generado un modelo en Drosophila melanogaster de falta de expresión que produce atrofia muscular, deterioro neurológico y muerte prematura. Este modelo es esencial para realizar un cribado de compuestos supresores y así buscar posibles soluciones.


Repositorio de modelos de Drosophila para enfermedades raras no diagnosticadas
El IIER dispone de una base de datos de casos de pacientes con enfermedades raras no diagnosticadas. Entre los datos disponibles, se han secuenciado las muestras de estos pacientes y se conocen los genes afectados en cada caso y las mutaciones concretas. Dentro de las líneas futuras de mi laboratorio se encuentra la creación de un repositorio de Drosophila que incluya las líneas transgénicas de cada uno de los genes de esta base de datos con el fin de estudiar in vivo el efecto de estas mutaciones, y generar modelos animales para estas enfermedades.
El tejido nervioso y muscular están muy conservados desde Drosophila hasta humanos y representan dos de los tejidos más afectados en las enfermedades raras.

1.    cambios heredables causador por estrés  en el desarrollo y la progresión de enfermedades. PID2022-139786OB-I00. MICINN. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII). 2024-2026. 
2.    Estudio in vivo de tumores cerebrales pediátricos en Drosophila. PI22CIII/00062. MICINN. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII). 2023-2025. 
3.    Cribado de supresores para el Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG) en Drosophila. Fundación Unidos contra el DIPG. 
4.    Generación de un modelo de Drosophila para mutaciones de HIBCH en el síndrome de Leigh. Fundación “Todos con Hugo”.  
5.    Estudio in vivo de tumores cerebrales en Drosophila.  

 

 


 

Unidad de Investigación en Modelos y Mecanismos

Las principales Líneas de Investigación llevadas a cabo son:

• Generación de modelos celulares, principalmente líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSC), para el diagnóstico y estudio de enfermedades raras. 
• Estudio de mecanismos epigenéticos implicados en enfermedades raras 
• Desarrollo de perfiles transcripcionales y epigenéticos para el diagnóstico de enfermedades raras en colaboración con el programa de casos sin diagnóstico SpainUDP del ISCIII

 

PROYECTOS:

Proyecto "Modelos y mecanismos de enfermedades ultrararas con base epigenética". Proyecto PID2021-128087OB-I00 financiado por MCIN /AEI /10.13039/501100011033 / FEDER, UE financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación

Proyecto "Optimización de terapias antisentido en un modelo neuronal de Síndrome de Kleefstra" financiado por la Fundación Inocente, Inocente y la Fundación Kleefstra España

Proyecto "Plaforma ISCIII de Biomodelos y Biobancos" financiado por el ISCIII

Unidad de Epigenética y Regulación Génica

Regulación epigenética de la identidad el músculo estriado y su implicación en enfermedades raras del tipo de las miopatías idiopáticas y problemas de conducción cardiaca, tales como la fibrilación atrial y el bloqueo atrioventricular. Ensayos Funcionales de Nuevas Mutaciones en Enfermos no Diagnosticados

Terapias Farmacológicas

Análisis de las alteraciones del sistema inmune presentes en las enfermedades raras.

  1. Estudio e identificación de nuevos reguladores de los procesos inflamatorios,
  2. (Papel de la inflamación y la polarización de los macrófagos en la patogénesis de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID).
  3. (Establecer modelos animales para el estudio de los mecanismos implicados en las EPIDs. Diseño e identificación de nuevos agentes terapéuticos a partir de productos naturales.
    1. Diseño y síntesis de nuevos agentes terapéuticos.
    2. Estudio de los mecanismos de acción.
    3. Estudios toxicológicos.
  4. Nuevas formulaciones y liberación selectiva en órganos y tejidos.

Terapia Génica

Las principales líneas de investigación llevadas a cabo por el grupo son:

1. Uso de técnicas de editado génico basadas en el sistema CRISPR/Cas para el tratamiento de enfermedades raras y tumores huérfanos.

2. Estudio integral de la inestabilidad cromosómica y el cáncer mediante el análisis de modelos y la búsqueda de marcadores pronóstico y nuevas estrategias terapéuticas.

 

 

En la actualidad centramos nuestros esfuerzos en el estudio de dos enfermedades raras: la distrofia muscular congénita asociada a LMNA y los tumores de ovario de células de la granulosa.

 

 

Contamos con la siguiente financiación:

PROYECTO: Estudio del potencial de terapias avanzadas basadas en CRISPR/Cas y células progenitoras mesenquimales para el tratamiento de distrofias musculares congénitas asociadas a LMNA. ENTIDAD FINANCIADORA: Fundación Andrés Marcio, niños contra la laminopatía. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2019-2024. Cuantía: 150000€.

PROYECTO: Study of the potential of CRISPR/cas Technology for the treatment of cardiac abnormalities associated with LMNA-related congenital muscular distrophy. ENTIDAD FINANCIADORA: Cure CMD. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-2024. Cuantía: $50000.

PROYECTO: Distrofias congénitas asociadas a LMNA. ENTIDAD FINANCIADORA: LCMD-Research Foundation. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-24. Cuantía: 29500€.

PROYECTO: Evolución de estrategias terapéuticas basadas en CRISPR/Cas con potencial para el tratamiento de la distrofia muscular congénita asociada a LMNA (PI23CIII/00041). ENTIDAD FINANCIADORA: Acción Estratégica en Salud Intramural ISCIII 2023. IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2023-25. Cuantía: 138000€.

PROYECTO: La vía de los glucocorticoides en la distrofia muscular congénita relacionada con LMNA: Descifrando mecanismos y probando estrategias terapéuticas (PID2023-147678OB-I00). ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos Generación de Conocimiento AEI (2023). IP: Ignacio Pérez de Castro. Duración: 2024-26. Cuantía: 275000€.

El denominado CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas) es un centro asociado del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que tiene carácter de Unidad, para la investigación sobre ese amplio grupo de patologías, la mayoría enfermedades raras.

Dicha Unidad fue creada el 13 de febrero de 2002, tras firmarse un convenio de colaboración entre el ISCIII y la Universidad Complutense de Madrid, a la que se encontraba vinculada la Prof. Martínez-Frías, quien trasladó su grupo de investigación (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas-ECEMC) al ISCIII. En la ORDEN SCO/3158/2003, de 7 de noviembre, por la que se crea el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se especifica que el IIER asume la coordinación técnica con esta Unidad.

El área de estudio desarrollada en la UIAC son las anomalías congénitas, que en su inmensa mayoría son Enfermedades Raras (ER). La particularidad de estas ER es que están presentes desde el momento del nacimiento, lo que implica que las personas afectadas van a tener que enfrentarse desde tan temprana edad a sus consecuencias (muchas de ellas sin posibilidades terapéuticas), que con frecuencia originan una dependencia crónica y una disminución considerable de la calidad de vida, tanto para la persona afectada como para su entorno más cercano. Muchas de ellas, además, incrementan sustancialmente la morbilidad y el riesgo de muerte precoz. Por consiguiente, la investigación sobre este tipo de patologías, que tanto impacto pueden tener sobre la vida de la persona (y su familia), tiene un gran interés dentro del área de las ER.

Para ello, llevamos a cabo una serie de Líneas de Investigación:

1. Investigación sobre los aspectos epidemiológicos (tanto descriptivos como analíticos y clínico-epidemiológicos) de niños recién nacidos con malformaciones y otros defectos congénitos. Investigación para la identificación y caracterización de factores teratogénicos en el ser humano.

2. Identificación de causas ambientales de los defectos congénitos en niños recién nacidos.

3. Investigación sobre los aspectos clínicos, genético-clínicos, dismorfológicos y patogénicos de los defectos congénitos. Investigación citogenética y genético-molecular de niños que nacen con malformaciones y otros defectos congénitos

El objetivo principal es la identificación de las causas de los defectos congénitos (DC) para favorecer la prevención primaria de este importante grupo de enfermedades raras, y que los niños nazcan sanos.

Objetivos específicos:

─ Investigar las causas (genéticas o ambientales) de los DC, en base al registro del ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas).

─ Identificar teratógenos, factores de riesgo y medidas preventivas para estas patologías.

─Traslación de los resultados de investigación a los profesionales que pueden aplicarlos, especialmente para la prevención.

─ Contribuir a la formación (de profesionales sanitarios), información (a la población general) y difusión sobre DC y su prevención.


 

Proyectos financiados

PROYECTO: EUROCAT Joint Action

IP: H. Dolk, Reino Unido - ML Martínez Frías y Eva Bermejo en el ISCIII

Agencia financiadora: Executive Agency for Health and Consumers. EU Health Programme 2008-2013

Duración (periodo de financiación): 2011-2013

Expediente contrato/proyecto: Ref. 2010 22 04

El área de investigación “Epidemiología de las Enfermedades Raras" del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) forma parte de distintas redes de investigación nacionales e internacionales y participa diversos proyectos de investigación tanto nacionales como europeos o internacionales. Cabe destacar su participación como grupo investigador en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y en la red de Biobancos del ISCIII (BioNER).

 

Objetivos

Los objetivos del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son los siguientes:

  1. Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica.
  2. Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socieconómica de las enfermedades raras dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+I).
  3. Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras.
  4. Impulsar y coordinar un banco de material biológico vinculado a las enfermedades raras. Impulsar la investigación relativa a las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud del Sistema Nacional de Salud.
  5. Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
  6. Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso.
  7. Investigar sobre las últimas causas y la patogenia del Síndrome del Aceite Tóxico.
  8. Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.

 

Líneas de Investigación Prioritarias

Las principales líneas de investigación del grupo de “Epidemiología de las Enfermedades Raras" son:

- Epidemiología general de las Enfermedades Raras: morbilidad y mortalidad, costes sanitarios, carga de enfermedad y calidad de vida.

- Seguimiento de la cohorte de afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT): estado de salud percibido, mortalidad, etc.

Plataformas de Apoyo a la Investigación

Además, este grupo cuenta con las siguientes Plataformas de Apoyo a la Investigación en ER:

- Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RePER) . y gestión del Registro Estatal de Enfermedades Raras (REER) del MSSSI (encomienda del Ministerio al IIER-ISCIII).

- Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER).

Esta área ha desarrollado y coordina Programas de apoyo al diagnóstico como el Programa de Casos de Enfermedades Raras Sin Diagnóstico (SpainUDP) del IIER-ISCIII , en colaboración con su Área de Anomalías Congénitas (CIAC) y Área de Genética Humana (AGH-IIER Majadahonda).

 

Proyectos financiados

  • Servidor interactivo de mortalidad debia a Enfermedades Raras en Europa: Una aproximación basada en SIG y cartografía inteligente. IP: Verónica Alonso Ferrerira. Duración:2024-2016. Referencia: 
  • Cambios en la carga socio-económica de la epidermolisis bullosa en Europa. IP: Verónica Alonso Ferreira. Duración: 2022-2024. Referencia: AC21CIII_2/00002.

 


 

 

 

 

 

 

Desarrollo de terapias avanzadas para el tratamiento del sarcoma de Ewing

El tratamiento estandar del sarcoma de Ewing se basa en el uso de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Aunque estos tratamientos son relativamente eficaces para algunos tumores localizados, son totalmente ineficientes en el caso de pacientes con tumores metastásicos o resistentes a los tratamientos convencionales. Como consecuencia de la falta de alternativas terapéuticas eficaces, tres de cada cuatro niños o adolescentes con tumores metastásicos o refractarios morirán por causa de la enfermedad. Es por tanto urgente desarrollar nuevas terapias para dar respuesta a este grupo de pacientes. En nuestro laboratorio estamos trabajando en el desarrollo de terapias disruptivas, que representen un enfoque totalmente novedoso para el tratamiento de esta enfermedad. Nuestra apuesta se basa en el uso de aproximaciones de terapia génica y el uso de vectores virales (principalmente adenovirus) y no virales (principalmente nanopartículas lipídicas) para vehiculizar las terapias a las células tumorales.

Genética Molecular

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

  • Nuevos modelos de organoides para la Investigación de enfermedades raras y sus aplicaciones biomédicas.
  • Mecanismos moleculares del Déficit de alfa-1 antitripsina y su papel em la enfermedad pulmonar y hepática.
  • Identificación de genes modificadores en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina. Biomarcadores de susceptibilidad adesarrollar enfermedad hepática o pulmonar.
  • Regulación del gen SERPINA1 y su papel en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina.
  • Investigación del Déficit de Esfingomielinasa Ácida tipo B (ASMD-B) y generación de biomodelos de enfermedad para el estudio de nuevas terapias 
  • Investigación de nuevas terapias para la fibrosis pulmonar idiopática.
Desarrollo de organoides de hígado
Desarrollo de organoides de hígado


 

PROYECTOS

1. Desarrollo de organoides pulmonares alveolares y caracterización de la función pulmonar en modelos de ratón como nuevos modelos in vitro e in vivo para ensayar nuevas terapias. Proyectos de Investigación SEPAR, Proyecto 1538. 01/06/2024-31/12/2026. IP: Beatriz Martinez Delgado. 18.000 euros.

2. Ayudas Atracción de Talento Investigador “César Nombela”. CAM. Carlos Benítez Buelga. Development of an ex vivo pulmonary fibrosis platform for identifying personalized therapies. 2023-T1/SAL-GL-29292. Contrato + Proyecto (178.780 €).

3. Plataforma de Biobancos y Biomodelos para Enfermedades raras y ultra-raras – Unidad BB-IIER. Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en biomedicina y ciencias de la salud. PT-23. PT23CIII/00003. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Instituto de Investigación de Enfermedades Raras). 01/01/2024-31/12/2026. (144.000 €).

4. Identificación de variantes genéticas modificadoras del déficit de alfa-1 antitripsina mediante secuenciación masiva de exomas. Proyectos de Investigación SEPAR, Proyecto 1114. 01/01/2021-31/12/2022. IP: Beatriz Martinez Delgado. 18.000 euros.

5. Organoides de hígado para el estudio del Déficit de Alfa-1 Antitripsina. De las fases iniciales de la enfermedad a una estrategia terapéutica de edición génica. Proyectos de Investigación en Salud. AESI PI20CIII/00015. IP: Beatriz Martínez Delgado. (Instituto de Salud Carlos III). 01/01/2021-31/12/2023. 150.000 €. 

6. Plataforma Biobancos y Biomodelos-Organoides del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. PT-20. Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en biomedicina y ciencias de la salud. PT20CIII/00009. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Instituto de Investigación de Enfermedades Raras). 01/01/2021-31/12/2023. 111.000 €.

7. Identificación de factores genéticos modificadores en el Déficit de Alfa-1 Antitripsina, mecanismos de enfermedad hepática y desarrollo de organoides como modelo de enfermedad. Proyectos de Investigación en Salud. AESI PI17CIII/00042. Instituto de Salud Carlos III. IP: Beatriz Martinez Delgado. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 01/01/2018- 31/12/2020. 112.000 €.

8. Organoid model of liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency. ALTA, Alpha-1 Antitrypsin Laurell's Training Award 2017. Nerea Matamala. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 29/12/2017-29/12/2018. 50.000 €. Coordinador.

9. Implementación de tecnologías basadas en organoides. Biobanco y aplicaciones biomedicas. Desarrollo Tecnológico en Salud. DTS17CIII/00007. Instituto de Salud Carlos III. IP:Beatriz Martinez Delgado. (Unidad de Genética Molecular, IIER,ISCIII). 01/01/2018- 31/12/2019. 80.500 €.

Biotecnología Celular

Desarrollo de Terapias Avanzadas como CAR T, virus oncolíticos o Terapias Celulares Investigación en Cáncer Infantil. Esta línea pone su principal foco en el desarrollo de inmunoterapias, aunque también estudiamos el desarrollo y evolución de los tumores sólidos, especialmente sarcomas infantiles. Desarrollo de Terapias Celulares en Enfermedades Raras. Esta línea se basa, principalmente, en la utilización de células progenitoras mesenquimales como tratamientos en patologías de base inmune o regeneración de tejidos mesodérmicos.

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Benito-Lozano J, Arias-Merino G, Gómez-Martínez M, Arconada-López B, Ruiz-García B, Posada de la Paz M, Alonso-Ferreira V.

PUBMED DOI

Twist exome capture allows for lower average sequence coverage in clinical exome sequencing. Hum Genomics. 2023 May 3;17(1):39

Yaldiz B, Kucuk E, Hampstead J, Hofste T, Pfundt R, Corominas Galbany J, Rinne T, Yntema HG, Hoischen A, Nelen M, Gilissen C; Solve-RD consortium.

PUBMED DOI

A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing. Genet Med. 2023 Apr;25(4):100018

Denommé-Pichon AS, Matalonga L, de Boer E, Jackson A, Benetti E, Banka S, Bruel AL, Ciolfi A, Clayton-Smith J, Dallapiccola B, Duffourd Y, Ellwanger K, Fallerini C, Gilissen C, Graessner H, Haack TB, Havlovicova M, Hoischen A, Jean-Marçais N, Kleefstra T, López-Martín E, Macek M, Mencarelli MA, Moutton S, Pfundt R, Pizzi S, Posada de la Paz M, Radio FC, Renieri A, Rooryck C, Ryba L, Safraou H, Schwarz M, Tartaglia M, Thauvin-Robinet C, Thevenon J, Tran Mau-Them F, Trimouille A, Votypka P, de Vries BBA, Willemsen MH, Zurek B, Verloes A, Philippe C; Solve-RD DITF-ITHACA; Solve-RD SNV-indel Working Group; Solve-RD Consortia; Orphanomix Group; Vitobello A, Vissers LELM, Faivre L.

PUBMED DOI

Clinical, genetic, epidemiologic, evolutionary, and functional delineation of TSPEAR-related autosomal recessive ectodermal dysplasia 14. HGG Adv. 2023 Mar 3;4(2):100186

Jackson A, Lin SJ, Jones EA, Chandler KE, Orr D, Moss C, Haider Z, Ryan G, Holden S, Harrison M, Burrows N, Jones WD, Loveless M, Petree C, Stewart H, Low K, Donnelly D, Lovell S, Drosou K; Genomics England Research Consortium; Solve-RD consortium; Varshney GK, Banka S.

PUBMED DOI

Predictors of autism spectrum disorder diagnosis in a spanish sample of preterm children with very low birthweight: A cross-sectional study. Health Sci Rep. 2023 Mar 2;6(3):e1143

Magán-Maganto M, Canal-Bedia R, Bejarano-Martín Á, Martín-Cilleros MV, Hernández-Fabián A, Calvarro-Castañeda AL, Roeyers H, Jenaro-Río C, Posada de la Paz M.

PUBMED DOI

Familial Mediterranean Fever in Spain: Time Trend and Spatial Distribution of the Hospitalizations. International Journal Of Environmental Research And Public Health. 2023 Feb 28; 20(5), 4374

Gallego E, Arias-Merino G, Sánchez-Díaz G, Villaverde-Hueso A, De la Paz, MP, Alonso-Ferreira V.

PUBMED DOI

Diagnostic delay in rare diseases: data from the Spanish rare diseases patient registry. Orphanet Journal Of Rare Diseases. 2022 Nov 17; 17(1)

Benito-Lozano J, López-Villalba B, Arias-Merino G, De la Paz MP, Alonso-Ferreira, V.

PUBMED DOI

Determinants of satisfaction with the detection process of autism in Europe: Results from the ASDEU study. Autism. 2022 Nov;26(8):2136-2150

Guillon Q, Baduel S, Bejarano-Martín Á, Canal-Bedia R, MagÁn-Maganto M, FernÁndez-Álvarez C, Martín-Cilleros MV, SÁnchez-Gómez MC, García-Primo P, Rose-Sweeney M, Boilson A, LinertovÁ R, Roeyers H, Van der Paelt S, Schendel D, Warberg CK, Cramer S, Narzisi A, Muratori F, Scattoni ML, Moilanen I, Yliherva A, Saemundsen E, Jonsdottir SL, Efrim-Budisteanu M, Arghir A, Papuc SM, Vicente A, Rasga C, Xenia Kafka J, Poustka L, Kothgassner OD, Kawa R, Pisula E, Sellers T, Posada de la Paz M, Rogé B.

PUBMED DOI

Transcultural Validation of a Spanish Version of the Quality of Life in Epidermolysis Bullosa Questionnaire. Int J Environ Res Public Health. 2022 Jun 9;19(12):7059

Villar Hernández AR, Molero Alonso F, Aguado Marín ÁJ, Posada de la Paz M.

PUBMED DOI

The RD-Connect Genome-Phenome Analysis Platform: Accelerating diagnosis, research, and gene discovery for rare diseases. Hum Mutat. 2022 Jun;43(6):717-733

Laurie S, Piscia D, Matalonga L, Corvó A, Fernández-Callejo M, Garcia-Linares C, Hernandez-Ferrer C, Luengo C, Martínez I, Papakonstantinou A, Picó-Amador D, Protasio J, Thompson R, Tonda R, Bayés M, Bullich G, Camps-Puchadas J, Paramonov I, Trotta JR, Alonso A, Attimonelli M, Béroud C, Bros-Facer V, Buske OJ, Cañada-Pallarés A, Fernández JM, Hansson MG, Horvath R, Jacobsen JOB, Kaliyaperumal R, Lair-Préterre S, Licata L, Lopes P, López-Martín E, Mascalzoni D, Monaco L, Pérez-Jurado LA, Posada de la Paz M, Rambla J, Rath A, Riess O, Robinson PN, Salgado D, Smedley D, Spalding D, 't Hoen PAC, Töpf A, Zaharieva I, Graessner H, Gut IG, Lochmüller H, Beltran S.

PUBMED DOI

Diagnostic Process in Rare Diseases: Determinants Associated with Diagnostic Delay. Int J Environ Res Public Health. 2022 May 26;19(11):6456

Benito-Lozano J, Arias-Merino G, Gómez-Martínez M, Ancochea-Díaz A, Aparicio-García A, Posada de la Paz M, Alonso-Ferreira V.

PUBMED DOI

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Información adicional

Tesis doctorales defendidas

  • Olga Giménez Ribota. (2009). Evolución Clínica y Causas de Muerte de los Pacientes Fallecidos de la Cohorte de Afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico. Directores: Rodrigo Jiménez García y Manuel Posada de la Paz. Universidad Rey Juan Carlos.
  • María Luisa García de Aguinaga. (2004). Factores de riesgo cardiovascular en la cohorte del Síndrome del Aceite Tóxico. Directores: Javier Barbado y Manuel Posada de la Paz. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Eva Estirado de Cabo. (2004).  El síndrome del túnel del carpo en el Síndrome del Aceite Tóxico. Directores: Juan Martínez López de Letona y Manuel Posada de la Paz. Universidad Autónoma de Madrid.
  • María del Mar Plaza Cano. (2004). Hipotiroidismo y el Síndrome del Aceite Tóxico. Directores: Ángel del Palacio Pérez-Medel y Manuel Posada de la Paz. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Manuel Posada de la Paz. (2002). Registro de morbi-mortalidad de los pacientes con síndrome del aceite tóxico aplicaciones científicas de un estudio poblacional. Director: Juan Martínez López de Letona. Universidad Autónoma de Madrid.

Tesis doctorales en curso

  • Rodrigo Sarmiento Suárez. Efectos a largo plazo en la salud de la población afectada por el Síndrome del Aceite Tóxico. Directores: Greta Arias Merino y Eva Bermejo Sánchez. Universidad Autónoma de Madrid.

 

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

Un total de 8 proyectos financiados por la OMS y 14 financiados por agencias nacionales (fundamentalmente el FIS). 

Comités internacionales relacionados con el SAT

Los miembros del CISAT fueron nominados por la OMS como:

  • Temporary advisor WHO/FIS Joint Commission for the Study of TOS Copenhagen - Atlanta 1986 - 1994.
  • Temporary advisor WHO/CISAT Scientific Committee for the Study Of TOS. Copenhagen - Mayo 1994 – 2006.

DIRECCIÓN DE TESIS DOCTORALES (últimos cinco años)

  • TESIS: Regulación del gen SERPINA1 y desarrollo de un modelo de enfermedad en el Déficit de Alfa-1-Antitripsina. Entidad de realización: Universidad Autónoma de Madrid. Alumno/a: Gema Gomez Mariano. Fecha de defensa: en desarrollo.

  • TESIS: Identificación de microRNAs asociados a los distintos subtipos moleculares de cáncer de mama, y su papel como biomarcadores. Entidad de realización: Universidad Autónoma de Madrid. Alumno/a: Nerea Matamala. Fecha de defensa: 27/05/2015.

  • TESIS: Role of microRNAs in hereditary breast cancer. Entidad de realización: Universidad Autónoma de Madrid. Alumno/a: Miljana Tanic. Fecha de defensa: 15/10/2012.

PARTICIPACIÓN EN COMITÉS

  • Miembro del Comité Asesor del REDAAT, Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 Antitrypsina (Desde Septiembre 2012).

  • Miembro del Comité Asesor de FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras (Desde Mayo 2017).

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En estrecha relación con la actividad de investigación del grupo, se prestan los siguientes Servicios científico-técnicos:

  • Vigilancia epidemiológica de las anomalías congénitas en España: Esta incluye el estudio de las distintas distribuciones de frecuencia a lo largo del tiempo, la distribución geográfica, tanto por Comunidades Autónomas como por hospitales participantes en el Estudio, y la distribución combinada en el tiempo y en el espacio. Dado que la metodología es uniforme en todos los centros participantes, se pueden efectuar comparaciones entre los distintos centros y áreas geográficas. La vigilancia epidemiológica se lleva a cabo en el ECEMC teniendo en cuenta también los aspectos clínicos, por lo que se estudia la evolución y la distribución geográfica de la frecuencia de las distintas formas de presentación clínica de los defectos congénitos. El hecho de que en el ECEMC se recojan datos sobre más de 300 variables para cada niño registrado facilita la interpretación de los resultados de la vigilancia epidemiológica y su correlación.
  • Vigilancia epidemiológica de las anomalías congénitas en Europa: Mediante la participación en EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) (http://www.eurocat-network.eu/ ). El ECEMC participa en esta red europea con datos desde 1980.
  • Vigilancia epidemiológica de las anomalías congénitas a nivel mundial: Mediante la participación en el ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) (http://www.icbdsr.org/ ), red mundial de la que el ECEMC es miembro de pleno derecho desde 1979.
  • Farmacovigilancia: de manera sistemática se realiza la vigilancia epidemiológica del consumo de medicamentos por la mujer embarazada en nuestro país, con objeto de analizar variaciones temporo-espaciales (que permitan inferir su posible relación con los defectos congénitos) y detectar los nuevos medicamentos que se van incorporando en el mercado español y que son utilizados por mujeres embarazadas. El grupo participa además en la red europea ENTIS (European Network of Teratology Information Services) (http://www.entis-org.com/).
  • Valoración dismorfológica, clínico-genética y teratológica con fines diagnósticos, de los pacientes del entorno ECEMC.
  • Estudio citogenético de alta resolución: Se realiza el cariotipo de alta resolución (550-850 bandas) a todos los niños con dos o más defectos congénitos incluidos en el registro del ECEMC, con el objetivo de diagnosticar la alteración cromosómica, si la hubiera, causante de dichos defectos congénitos. Se utilizan además técnicas moleculares complementarias como el FISH o la amplificación específica de secuencias de ADN para la detección de alteraciones cromosómicas aún más finas. Estas técnicas permiten caracterizar distintas regiones específicas de los cromosomas, tales como las regiones subteloméricas, centroméricas y aquellas relacionadas con determinados síndromes de microdeleción. La experiencia del grupo del ECEMC a este respecto es muy amplia.
  • FISH (Hibridación in situ con fluorescencia)
  • MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
  • QF-PCR (Quantitative Fluorescent Polimerase Chain Reaction)
  • Cultivo de sangre o tejidos
  • Extracción de ADN a partir de sangre, tejidos y saliva
  • Array-CGH (servicio externalizado)
  • Formación: Con periodicidad anual, el grupo de investigación del ECEMC organiza la Reunión Anual del ECEMC, y el Curso de Actualización sobre la Investigación de los Defectos Congénitos. Ambos eventos formativos son acreditados cada año por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid. Tanto la Reunión como el Curso, contribuyen a la formación continuada de los médicos que participan en la red del ECEMC, en relación con los últimos avances para facilitar la traslación de los mismos y enfocarlos hacia la prevención.

    Además, los investigadores de la Unidad de Investigación sobre Anomalías Congénitas participan en múltiples actividades de formación, reglada y no reglada, con ese mismo fin de propiciar la prevención de defectos congénitos.



    Asimismo, se atienden las consultas recibidas en los Servicios de Información Telefónica sobre Teratógenos:

    - Servicio de Información Telefónica para la Embarazada (SITE).

    Teléfono: 91 822 2436 (para la población general).

    Horario de consultas: 9 a 15 horas (lunes a viernes)

    La información que se ofrece en el SITE está especialmente dirigida a:
  • Las mujeres embarazadas y sus parejas.
  • Las parejas que planean una gestación.
  • Los padres que han tenido previamente un hijo (o un embarazo) con algún defecto congénito.

En este servicio se puede consultar sobre el riesgo para defectos congénitos que puede implicar la exposición a cualquier agente ambiental u otros aspectos que les puedan preocupar a ese respecto (tales como: edades de los padres, tabaco, alcohol, drogas, exposiciones laborales maternas o paternas, contacto con animales domésticos, etc). Para problemas médicos o tratamientos, la consulta debe realizarla el profesional encargado del cuidado de la paciente.

En cada llamada, además de la información sobre el factor o factores por los que se haya consultado, se ofrece información general sobre medidas preventivas para defectos congénitos, que se envía por correo a todas aquellas personas que lo deseen.

- Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE).

Teléfono: 91 822 2435 (para profesionales sanitarios).

Horario de consultas: 9 a 15 horas (lunes a viernes)

Este servicio tiene una finalidad equivalente a la del SITE, pero está dirigido a profesionales sanitarios, y todas las consultas sobre problemas médicos o tratamientos deben ser canalizadas a través del mismo.

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​​​​​​​​El IIER cuenta con dos áreas principales: La de Genética Humana y la de Epidemiología. Además tiene como misión coordinar sus acciones con la Unidad de Investigación en Anomalías Congénitas. También cuenta con una serie de servicios transversales, dependiendo directamente de la dirección del IIER, entre los que se encuentran el Registro y el Biobanco de Enfermedades Raras, el Servicio de diagnóstico Genético, la unidad de información y el programa de casos sin diagnóstico. La Orden Ministerial de creación del IIER también contempla como un hecho diferenciado la asunción de los objetivos de la Unidad de Investigación del Síndrome del Aceite Tóxico (UISAT), dependiendo del área de epidemiología. El Director del IIER es a su vez Jefe del grupo U-758 del CIBERER.

Área de Epidemiología Área de Genética Humana Registro Estatal  de Enfermedades  Raras Registro de  Pacientes con ER Biobanco Casos sin Diagnóstico CIBERER UDNI ​ ​
OBJETIVOS

Plan de acción en Investigación:

Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica. Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socioeconómica sobre las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+i) y en estrecha colaboración con los servicios del Sistema Nacional de Salud. Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras. Impulsar y coordinar un biobanco de material biológico vinculado a las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo.

Plan de acción en el Marco técnico-asistencial:

Identificar las unidades clínicas de referencia en el ámbito de las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas. Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Informar sobre la pertinencia científica, técnica y ética de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos o con otros medicamentos o dispositivos, cuando se trate de ampliar su indicación de uso para enfermedades raras, sin perjuicio de las competencias de otros órganos de la Administración sanitaria. Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso. Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.

Plan de acción para la Docencia

Desarrollo de actividades docentes mediante cursos generales o específicos en el ámbito de las enfermedades raras y del síndrome del aceite tóxico, en colaboración con las Comunidades Autónomas, y los organismos docentes, profesionales y científicos.

Plan de acción para la Información

Desarrollar un sistema de información especializado en enfermedades raras, recursos y actividades, que alcance a todos los profesionales de las áreas sanitarias


ACTIVIDADES

El IIER desarrolla sus actividades dentro de las siguientes líneas estratégicas:

1) Estabilización de las plataformas dirigidas a impulsar la investigación en enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo.

El IIER mantiene las siguientes plataformas:

Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RPER), estrategia basada en el proyecto SpainRDR, que fue financiado en la acción del IRDiRC. Registro Estatal de Enfermedades Raras (ReeR), gestionado a través de una encomienda del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER).
Registro de los Trastornos del Espectro del Autismo (RETEA). Registro de afectados por el Síndrome del Aceite Tóxico (SAT). Sistema de información que permite el seguimiento de la cohorte del SAT desde 1981.

El IIER participa en las siguientes acciones:

European Joint Programme rare Diseases (EJP RD). European Network of DNA, Cells and Tissues Bank of Rare Diseases (EuroBioBank). Socio fundador desde 2002 An integrated platform connecting databases, registries, biobanks and clinical bioinformatics for rare disease research (RD-CONNECT). A platform for sharing best practices for the management of rare diseases (Rare-Bestpractices ). Autism Spectrum Disorders in the European Union (ASDEU). Undiagnosed Diseases Network International (UDNI). European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT).

2) Fomento del Diagnóstico de las Enfermedades Raras. Las actividades del IIER en este campo se centran en:

Programa de casos de enfermedades raras sin diagnóstico – SpainUDP. En colaboración con el SIO (Servicio de Información y Orientación) de FEDER, la red internacional de casos sin diagnóstico de enfermedades raras (UDNI), así como con un convenio de colaboración con el Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Servicio de Diagnóstico Genético. Que da respuesta a los siguientes objetivos: 1) consolidar los servicios en los que el IIER es ya referencia a nivel nacional (déficit alfa-1-antitripsina, retinoblastoma, sarcomas); 2) genotipar las colecciones de interés estratégico del Biobanco Nacional de Enfermedades Raras BioNER; 3) implementar tecnologías de secuenciación masiva para apoyar la investigación traslacional.

3) Investigación Básica y Traslacional (ver grupos de investigación). En este caso las actividades están orientadas al desarrollo de las diferentes etapas destinadas al descubrimiento de nuevas terapias y nuevos biomarcadores, mediante:

La caracterización molecular de las Enfermedades Raras. Los grupos de investigación trabajan en descifrar los mecanismos subyacentes a las enfermedades raras. Desarrollo de modelos pre-clínicos en Enfermedades Raras. Como paso previo a una potencial futura aplicación clínica, se desarrollan modelos celulares y animales donde llevar a cabo el estudio de nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos huérfanos, así como el uso de terapias génicas y celulares de última generación. Aplicación clínica de nuevas terapias. El IIER trabaja en establecer sinergias con las unidades clínicas de los hospitales, de tal forma que todos los estudios moleculares y preclínicos confluyan en la aplicación clínica real de estos tratamientos a través de ensayos clínicos o usos compasivos, autorizados por la AEMPS.

4) Servicio de Información y difusión de las enfermedades raras y de las actividades del IIER. Con este servicio se provee a los pacientes, profesionales clínicos, investigadores y la sociedad en general de información contrastada y relevante sobre las enfermedades raras.

Las actividades del IIER se ven potenciadas gracias a su participación en las siguientes organizaciones internacionales:

Estrategia IIER.PNG

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Plan de acción en Investigación:

  • Identificar la magnitud de las enfermedades raras, estableciendo un sistema de información de base epidemiológica.
  • Promover la investigación clínica, básica, sociosanitaria y socieconómica sobre las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+i) y en estrecha colaboración con los servicios de salud y el Sistema Nacional de Salud.
  • Elaborar y actualizar periódicamente un censo de los recursos de actividades en relación con las enfermedades raras.
  • Impulsar y coordinar un biobanco de material biológico vinculado a las enfermedades raras, incluyendo el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo.

Plan de acción en el Marco técnico-asistencial:

  • Identificar las unidades clínicas de referencia en el ámbito de las enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas.
  • Procurar que se asegure una adecuada atención sanitaria a los pacientes con enfermedades raras en colaboración con los servicios de salud de las Comunidades Autónomas, y los coordinadores de las Redes de Investigación que sustenta el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.
  • Informar sobre la pertinencia científica, técnica y ética de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos o con otros medicamentos o dispositivos, cuando se trate de ampliar su indicación de uso para enfermedades raras, sin perjuicio de las competencias de otros órganos de la Administración sanitaria.
  • Promover acciones piloto de innovación en relación con la atención clínica y sociosanitaria en enfermedades raras, creando grupos de expertos que establezcan criterios de actuación, contribuyendo a elaborar protocolos clínico-terapéuticos de consenso.
  • Impulsar la atención sanitaria de calidad y especializada de los enfermos del Síndrome del Aceite Tóxico.

Plan de acción para la Docencia

  • Desarrollo de actividades docentes mediante cursos generales o específicos en el ámbito de las enfermedades raras y del síndrome del aceite tóxico, en colaboración con las Comunidades Autónomas, y los organismos docentes, profesionales y científicos.

Plan de acción para la Información

  • Desarrollar un sistema de información especializado en enfermedades raras, recursos y actividades, que alcance a todos los profesionales de las áreas sanitarias

​​​​ Para acceder a los Recursos del IIER pulse aquí

Recursos_IIER

El Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), forma parte de la estructura del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), dependiendo de la Subdirección General de Servicios Aplicados, Formación e Investigación. Colabora con el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social (MSCBS) en el desarrollo del Registro Estatal de Enfermedades Raras y en la Estrategia Nacional para estas enfermedades.

El IIER colabora a nivel internacional con el Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC), la Red Internacional de Enfermedades Raras no diagnosticadas (UDNI), Coordina la Red Europea de Biobancos de Enfermedades Raras (EuroBioBank) y participa en el Programa Conjunto Europeo sobre Enfermedaddes Raras (EJP RD). Los objetivos principales del IIER incluyen el conocimiento sobre la epidemiología y los mecanismos subyacentes al origen y progresión de las enfermedades raras, las malformaciones congénitas, el Síndrome del Aceite Tóxico y los Trastornos del Espectro del Autismo, así como el desarrollo de una investigación básica y traslacional encaminada a la búsqueda de sus causas y nuevas estrategias terapéuticas. El IIER desarrolla varios programas traslacionales a través de sus unidades de investigación y servicios&, tales como el Registro de Pacientes de Enfermedades Raras, el Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER), que pertenece a la Red de Bioancos ISCIII, el Programa de casos sin Diagnóstico (SpainUDP), la unidad de terapias avanzadas y la vigilancia de malformaciones congénitas.


El IIER se une a los dos acontencimientos más relevantes de las enfermedades raras, el "Día Mundial de las Enfermedades Raras" y el "Día Mundial de los Casos sin Diagnóstico". Ver decálogo de las Enfermedades Raras sin Diagnóstico. Visitar la página oficial del IIER sobre el Programa de Casos sin Diagnóstico​ - SpainUDP​.

IIER-ISCIII_Dia-Mundial-Enfermedades-Raras-2023-768x432.jpg ud29.jpg
​La Historia del IIER ha seguido una trayectoria marcada por la evolución de las políticas y estrategias en el marco de la Comisión Europea.

Historia del IIER Implantación de Estrategias.

​En la Unidad de TERAPIA GÉNICA nuestro principal objetivo es descubrir los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión de enfermedades raras y encontrar nuevas estrategias terapéuticas para luchar contra ellas.

Para desarrollar nuestra actividad nos valemos de modelos experimentales celulares y animales y exploramos terapias avanzadas basadas en editado génico y en el uso de células progenitoras mesenquimales.

Más información sobre nuestro grupo en: http://perezdecastrolab.es/


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Nuestro grupo está centrado en la investigación del Déficit de Alfa-1 antitripsina. Estudiamos esta enfermedad desde diferentes puntos de vista: desde el diagnóstico genético, regulación génica, mecanismos moleculares y fisiopatología de la enfermedad hasta la investigación de nuevas terapias.

Parte del interés se centra en la identificación de variantes comunes y raras en el gen causante de la enfermedad, SERPINA1, y otros genes relacionados. Además de las variantes más frecuentes (S y Z) y otras variantes raras ya conocidas (Malton, Mattawa, Procida, Lowel, Herleen, I, F), nuestro grupo ha contribuido a la descripción y caracterización de más de diez nuevas variantes causantes de la enfermedad, incluyendo un nuevo alelo nulo (QOmadrid). Por otro lado tenemos un gran interés en investigar los mecanismos que regulan la transcripción del gen SERPINA1, así como la caracterización de transcritos alternativos y sus variaciones específicas de tejido y la regulación de la expresión génica mediada por miRNAs.

Además estamos desarrollando un modelo celular en 3D de la enfermedad hepática en el DAAT, basado en organoides de hígado.

​Esta área está ubicada en el campus de Chamartín e incluye cuatro unidades de investigación: anomalías congénitas, epidemiología de las enfermedades raras, epidemiología de los trastornos del espectro autista y la unidad del síndrome del aceite tóxico. Además, mantiene el Registro de Pacientes de Enfermedades Raras y el Biobanco Nacional de Enfermedades Raras.

Este Área de Epidemiología está formado por las unidades:

El denominado CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas) es un centro asociado del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que tiene carácter de Unidad, para la investigación sobre ese amplio grupo de patologías, la mayoría enfermedades raras.

Dicha Unidad fue creada el 13 de febrero de 2002, tras firmarse un convenio de colaboración entre el ISCIII y la Universidad Complutense de Madrid, a la que se encontraba vinculada la Prof. Martínez-Frías, quien trasladó su grupo de investigación (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas-ECEMC) al ISCIII. En la ORDEN SCO/3158/2003, de 7 de noviembre, por la que se crea el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se especifica que el IIER asume la coordinación técnica con esta Unidad.

El área de estudio desarrollada en la UIAC son las anomalías congénitas, que en su inmensa mayoría son Enfermedades Raras (ER). La particularidad de estas ER es que están presentes desde el momento del nacimiento, lo que implica que las personas afectadas van a tener que enfrentarse desde tan temprana edad a sus consecuencias (muchas de ellas sin posibilidades terapéuticas), que con frecuencia originan una dependencia crónica y una disminución considerable de la calidad de vida, tanto para la persona afectada como para su entorno más cercano. Muchas de ellas, además, incrementan sustancialmente la morbilidad y el riesgo de muerte precoz. Por consiguiente, la investigación sobre este tipo de patologías, que tanto impacto pueden tener sobre la vida de la persona (y su familia), tiene un gran interés dentro del área de las ER.

Grupo Coordinador del ECEMC, con sede en el ISCIII​

2017-Grupo Coordinador ECEMCEl ECEMC es un programa de investigación clínico-epidemiológica sobre defectos congénitos, con un enfoque multidisciplinar y traslacional. Fue creado por la Prof. Martínez-Frías en 1976, y fue estructurado como una red temática de investigación cooperativa. En el momento actual está coordinado por Eva Bermejo Sánchez, Científico Titular y Jefe de Área del IIER. Está basado en un sistema permanente de registro de niños recién nacidos con defectos congénitos (casos) y recién nacidos sin anomalías (controles, que son el grupo de comparación), que tiene base hospitalaria, y cuya cobertura ronda el 20% de los nacimientos en España. Desde 1976, se han controlado más de tres millones de recién nacidos, procedentes de más de 160 hospitales ubicados en las 17 Comunidades Autónomas españolas y el Principado de Andorra, habiendo registrado unos 45.000 niños con defectos congénitos y un número similar de controles. El objetivo del ECEMC es la investigación multidisciplinar sobre las causas de los defectos congénitos para poder llegar a prevenirlos. La metodología del ECEMC está recogida en el "Manual Operacional del ECEMC", que establece la normativa común para todos los participantes. Éstos se distribuyen en dos grupos:

Grupo Periférico del ECEMC: Más de 400 médicos de toda España

Grupo Periférico ECEMC. a) El Grupo Periférico del ECEMC (o Red Clínica del ECEMC), constituido por más de 400 médicos (fundamentalmente pediatras, y algunos obstetras y anatomopatólogos). Este grupo es responsable de la detección de casos y controles, y la recogida de la información incluida en protocolos comunes.

b) El Grupo Coordinador del ECEMC, que desde 2002 desarrolla su actividad en el ISCIII, está constituido por biólogos, médicos y especialistas en Estadística e Informática, y personal auxiliar. El Grupo Coordinador, a través de sus tres secciones (Epidemiología y Genética Clínica, Citogenética de Alta Resolución y Molecular, y Teratología Clínica), lleva a cabo el procesamiento de toda la información, su adecuado almacenamiento, tanto físico como en soporte informático, realiza los estudios genéticos y efectúa una valoración de toda la información disponible sobre cada caso, con el fin de llegar a un diagnóstico etiológico (genético o ambiental), para disponer así de una base de datos altamente estructurada para la investigación.

Los protocolos propios del ECEMC incluyen, además de los datos clínicos, más de 300 datos por cada niño (sea caso o control), referentes a la historia obstétrica y familiar, enfermedades agudas y crónicas maternas, enfermedades y tratamientos crónicos paternos, exposición prenatal a medicamentos y otros productos químicos, a factores físicos, exposiciones ocupacionales y otras ocurridas durante el embarazo, así como datos demográficos. Todos los ficheros del ECEMC están declarados en la Agencia de Protección de Datos, y el ECEMC cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Investigación del Instituto de Salud Carlos III, considerando que cumple los requisitos éticos y legales exigibles en las investigaciones sobre seres humanos, muestras humanas o datos humanos.

El Grupo Periférico del ECEMC y el Grupo Coordinador constituyen desde 1976 una "red temática de investigación cooperativa, multidisciplinar y traslacional" sobre los defectos congénitos, que permite un abordaje global de la investigación de este gran grupo de ER. La estrecha y permanente colaboración con los pediatras que participan en el registro favorece la inmediata traslación de los resultados que puedan ser aplicables en la práctica clínica, y que son atribuibles a todo el grupo.

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Además del registro de recién nacidos con defectos congénitos, el ECEMC, basado en su experiencia, dispone también, desde 1991, de dos servicios de información sobre teratógenos, uno dirigido a los profesionales médicos (SITTE-Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos) y otro para la población general (SITE-Servicio de Información Telefónica para la Embarazada), en los que un grupo de especialistas, con la colaboración de los investigadores del ECEMC, realiza una valoración individualizada de las exposiciones por las que se consulta en cada caso. A través de ambos servicios se atienden alrededor de 5.000 consultas al año sobre mujeres embarazadas expuestas a potenciales factores de riesgo para el desarrollo embrionario/fetal. En todas estas llamadas se realiza la translación de los conocimientos derivados de la investigación del grupo del ECEMC, para que sean aplicados y propicien la prevención de defectos congénitos y otros efectos adversos sobre el desarrollo embrionario/fetal humano. Tanto el SITTE como el SITE, además de prestar un servicio, constituyen también una base de generación de datos para la investigación sobre teratógenos, que son analizados en la sección de Teratología Clínica del grupo, y en colaboración con redes internacionales.

El grupo de investigación del ECEMC ha formado parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) desde su constitución en 2007 hasta 2018.

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Ignacio Pérez de Castro, PhD, Científico Titular, Investigador Principal. Email: iperez@isciii.es. Links: Google Scholar, ResearchGate, Linkedin

Carolina Epifano, PhD, (Fundación Andrés Marcio - ISCIII). Link: Google Scholar

Alberto Martín, PhD, (AECC-ISCIII).

Paloma Navarro, PhD, (ISCIII-CIOCC). Link: Linkedin

Déborah Gómez, PhD student.

Sandra Amarilla, PhD student (ISCIII-CIOCC).

Borja Vilaplana, Technician (CAM-ISCIII). Link: Linkedin


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Resultados de investigación